弥漫性内生性脑桥神经胶质瘤（DIPG）多发生于儿童或年轻人，并且极为隐匿地缠绕在患者脑干上，以至于化疗或手术刀都无法将其切除。从诊断起的中位总生存期仅为11个月，5年总生存率低于1%，大多数儿童活不过一年。

H3K27M突变首次被发现于2012年，在多数DIPG（弥漫性内生性脑桥神经胶质瘤）以及其他弥漫性中线性神经胶质瘤（DMGs）中有较高的出现频率。

尽管靶向治疗和免疫肿瘤学策略已显示出早期希望，但结果仍然不佳。

美国斯坦福大学神经病学和神经科学系的Michelle Monje-Deisseroth 医生，将自己的职业生涯奉献给了 DIPG及丘脑和脊髓中出现的相关肿瘤。

大约 20 年前，Monje-Deisseroth还是一名医学院学生时，就首次治疗了“最严重的儿童脑瘤”患者；但当她工作了十几年看到新病人时，她仍然几乎没有什么新东西可以提供--直到 2020 年 6 月，她启动了一项试验，使用称为 CAR-T 的工程细胞和 Monje-Deisseroth 在肿瘤表面发现的隐藏弱点【1】。

在斯坦福大学的实验室里，她开发了细胞和动物模型，解开了癌症的侵袭策略。

Monje-Deisseroth 医生主导的研究发现，H3K27M+ DMG细胞高表达GD2（二唾液神经节苷脂），项目组通过静脉（IV）给予靶向GD2的嵌合抗原受体修饰T细胞（GD2-CART）在患者源性异位移植小鼠模型后，竟然根除了已建立的DMGs【1】。

由此，Michelle Monje 等医生科学家开始尝试用CAR-T来治疗患者的DMGs。

2024年11月13日，Monje-Deisseroth 医生主导的这项研究发表在国际顶尖学术期刊 Nature，题为 Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas 的文章【2】。

本研究提供了首个人体/儿童的I期临床试验（NCT04196413），旨在评估自体GD2-CART治疗DIPG和脊髓弥漫中线胶质瘤（sDMG）的耐受性、肿瘤反应和长期效果。

研究发现，通过静脉和颅内注射GD2-CART治疗，这种疗法使 11 名DIPG和sDMG儿童中的 4 名肿瘤缩小了至少 50%，其中一名儿童的病情缓解了 30 个月。

主要研究内容和结果

GD2-CART细胞的制造与给药：

研究成功为所有患者制造了GD2-CART细胞，并在11名患者中进行了静脉注射，其中9名患者因临床或影像学上的益处接受了额外的颅内脑室（ICV）注射。

剂量限制毒性（DLT）：

在DL1剂量水平（1×10^6 kg^-1）未观察到剂量限制毒性，但在DL2剂量水平（3×10^6 kg^-1）有三名患者经历了剂量限制性细胞因子释放综合征（CRS），因此确定DL1为最大耐受静脉剂量。

神经毒性管理：

所有患者在接受静脉GD2-CART后均表现出与肿瘤炎症相关的神经毒性（TIAN），但通过强化监测和护理得到安全管理。

肿瘤反应：

四名患者实现了主要的肿瘤体积减少（52%，54%，91%和100%），另有三名患者表现出较小的减少。一名患者自入组以来实现了超过30个月的完全反应。

▲. 每次注射后CRS、ICANS和TIAN的发生情况。

神经学益处：

九名患者通过协议指导的临床改善评分显示了神经学上的益处。

GD2-CART细胞的持久性和分布：

在患者外周血和脑脊液（CSF）中检测到GD2-CART细胞的持久性和分布，与临床和生物学上的抗肿瘤活性相关。

CRS、ICANS和TIAN的发生率和严重程度：

在接受静脉GD2-CART注射后，所有患者均经历了CRS，而在ICV注射后未观察到剂量限制毒性。ICANS仅在静脉注射后观察到，而TIAN在静脉注射后91%的患者中观察到，在ICV注射后100%的患者中观察到，但通常在随后的注射中减轻。

生存期：

从诊断到试验入组的总体生存期中位数为20.6个月，其中两名DIPG患者在数据截止后仍然存活。

▲. 患者010号的治疗反应和相关性研究

▲. 患者006号的治疗反应和相关性研究

编者按：

临床意义：

本研究为H3K27M突变的胶质瘤患者带来了新的治疗希望。

通过GD2-CAR T细胞疗法，研究团队成功地在一些患者中实现了肿瘤的显著缩小和患者神经功能的改善，甚至长期完全缓解。

这在以往的治疗方法中是难以想象的。

科研启发：

Michelle Monje医生的这项研究是如此具有创新性和临床意义，以至于我们忍不住想探究她是如何做到的。

Michelle Monje医生也是典型的美国医生科学家，美国MD/PhD双学位；其团队发表论文最多的期刊，是Nature，已达15篇。

Michelle Monje医生的研究高度集中于弥散性脑干胶质瘤的研究。

Michelle Monje医生的丈夫更厉害，是我们曾经报道过的Karl Deisseroth，美国生物工程领域的大咖，光遗传学的引领者；曾获拉斯克奖，也是诺贝尔奖的有力竞争者。

期待Michelle Monje-Deisseroth医生的研究更进一步，早日攻克脑胶质瘤这个可怕的病魔。

原文链接：

【1】Majzner, R. G. et al. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature 603, 934–941 (2022).

【2】https://doi.org/10.1038/s41586-024-08171-9

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