编者按

2024年11月21日 - 23日，由中华医学会、中华医学会感染病学分会主办的“中华医学会第十八次感染病学学术会议”在湖南长沙隆重召开。

11月23日上午，来自北京大学第一医院的王贵强教授进行了有关“慢性HBV感染临床治愈研究进展”的专题报告。肝霖君与您分享精彩内容。

我国最新发表的乙肝流调数据显示，2020年我国的HBsAg流行率为5.86%，全国有约7500万慢性HBV感染者。

2019年《中国慢性乙型肝炎防治指南》将“临床治愈（或功能性治愈）”定义为：停止治疗后仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBV DNA检测不到、肝脏生化学指标正常，肝脏组织病变改善。但因患者肝细胞核内cccDNA未被清除，因此存在HBV再激活和发生肝癌（HCC）的风险。

最新版AASLD和EASL指南定义“临床治愈”为：停止治疗后24周持续HBsAg < 0.05 IU/mL，HBV DNA (-)，HBsAb +/-，HBeAg (-)。

2022年《中国慢性乙型肝炎防治指南》正式将“追求临床治愈”写入推荐意见。此前已有大量研究表明，NAs经治的优势人群联合聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗可获得较高的临床治愈率。

在AASLD 2024大会上，全国多中心、随机对照、优效设计的派格宾^®注册III期临床试验结果发布（相关链接），该研究的主要临床结局是停药后随访24周结束的HBsAg清除率。研究纳入：1）HBV DNA < 100 IU/mL、HBeAg < 10 COI、HBsAg < 1500 IU/mL的核苷经治慢乙肝患者，随机分配至三个治疗组：TDF单药治疗（组1）、TDF联合PegIFNα-2b 180 μg/w（组2）和TDF联合PegIFNα-2b 90 μg/w（组3）；2）初治患者，接受TDF联合PegIFNα-2b 180 μg/w治疗（组4）。组1中的患者在第48周可选择继续TDF单药治疗（组1a）或加用PegIFNα-2b 180 μg/w（组1b），大部分患者均选择加用PegIFNα-2b。

为了降低患者的不良反应、提升患者依从性，PegIFNα-2b采用间歇给药方式，治疗8周，停药4周，以12周为一个治疗周期，反复进行。研究过程中患者依从性良好，脱落率较低。

FAS分析显示，PegIFNα-2b 180 μg/w联合TDF治疗组（组2）治疗结束时，33.9%获得HBsAg清除，停止所有药物后24周（EOF）HBsAg清除的维持率达90.2%，31.4%的患者维持HBsAg清除，而TDF单药治疗组（组1a）仅0.8%。

PegIFNα-2b 90 μg/w联合TDF治疗组（组3）治疗结束时的HBsAg清除率为25.2%，相比TDF单药组（组1a）也达到了更高的HBsAg清除率，停止所有药物后24周HBsAg清除的维持率达96.8%。PPS分析得出了相似结果。

所有获得HBsAg清除的患者HBV DNA均检测不到，因此获得HBsAg且HBV DNA检测的患者比例及持久性与获得HBsAg清除的数据相同。

亚组分析显示，患者基线HBsAg水平越低，HBsAg清除率越高。停药后随访24周，HBsAg < 100 IU/mL的患者中有66.7%获得HBsAg清除，HBsAg ≥ 100 IU/mL且< 500 IU/mL的患者中有37.8%获得HBsAg清除。

停药后随访24周，除了31.4%的患者获得HBsAg清除外，还有近30%的患者实现HBsAg < 100 IU/mL，这部分患者可能在后续随访过程中获得HBsAg清除。

在HBeAg阳性初治患者中，治疗结束时46.4%的患者获得HBeAg清除、40.0%的患者获得HBeAg血清学转换，在停药后随访24周时分别升高至51.2%和46.7%。

由于这部分患者的基线HBsAg水平较高，因此目前疗程内的HBsAg清除率较低。FAS分析显示，治疗结束时，9.5%的患者获得HBsAg清除，停药后24周的HBsAg清除率为7.6%。PPS分析得出了相似结果。

小结

• NA经治的慢乙肝患者经联合PegIFNα-2b治疗的HBsAg清除率超30%，停止所有药物后的持久性超90%，且所有患者的HBsAg清除均伴随HBV DNA检测不到。

• 较低的基线HBsAg水平与较高的HBsAg清除率显著相关。

• HBeAg阳性的初治慢乙肝患者经PegIFNα-2b联合TDF治疗可诱导高HBeAg清除率和HBeAg血清学转换率。

该研究证明，基于PegIFNα-2b的治疗可使部分患者获得临床治愈，且停药半年后仍有较高的持续应答率。

目前在研的抗HBV药物靶点主要包括靶向病毒或靶向人体免疫应答。所有药物的研发都是在抗病毒治疗有效的基础上联合新药以追求临床治愈。

目前小核酸类药物是新药研究的热点，包括siRNA（小干扰RNA）和ASO（反义寡核苷酸）。小核酸类药物可以通过靶向mRNA和pgRNA，抑制HBV抗原产生和病毒复制，在降低HBsAg方面初见效果。

Elebsiran（BRll-835, VIR-2218）在本次AASLD 2024大会中也发表了最新研究结果。研究纳入NA经治、HBV DNA < 10 IU/mL、HBsAg > 100且≤ 3000 IU/mL的慢乙肝患者。随机分为三组：PegIFNα单药治疗；Elebsiran 200 mg + PegIFNα；Elebsiran 100 mg + PegIFNα。

患者接受治疗后HBsAg快速下降，48周治疗结束时，Elebsiran 200 mg + PegIFNα组、Elebsiran 100 mg + PegIFNα组和PegIFNα单药组分别降低2.47 log₁₀ IU/mL、3.01 log₁₀ IU/mL和1 log₁₀ IU/mL。Elebsiran 联合PegIFNα治疗显著提高了HBsAg的降幅。

48周治疗结束时，Elebsiran 200 mg + PegIFNα组、Elebsiran 100 mg + PegIFNα组和PegIFNα单药组分别有26.3%、33.3%和5.6%的患者获得HBsAg清除。

实现HBsAg清除的患者其基线HBsAg水平均< 1500 IU/mL。HBsAg清除的患者中有83.3%同时获得了HBsAg血清学转换。

小结

• 在获得病毒学抑制、基线HBsAg > 100且≤ 3000 IU/mL的慢乙肝患者中，Elebsiran联合PegIFNα治疗的HBsAg清除率近30%。

• 200 mg或100 mg Elebsiran联合PegIFNα治疗可获得相似的HBsAg清除率和HBsAg血清学转换率。

• 所有实现HBsAg清除的患者其基线HBsAg水平均< 1500 IU/mL。

• Elebsiran和PegIFNα联合治疗在获得病毒学抑制的慢乙肝患者中通常是安全且可耐受的。

• 由于本研究未进行停药随访，因此对于患者停药后的复发情况仍未知。

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Bepirovirsen Ⅱb期B-Clear研究：纳入HBV DNA < 90 IU/mL、HBsAg > 100 IU/mL的核苷经治患者及HBV DNA > 2000 IU/mL、HBsAg > 100 IU/mL的初治患者。在治疗结束时，26%的患者获得HBsAg清除，治疗结束后随访24周降至10%以内，复发率较高。

B-Together IIb期研究：与Bepirovirsen单药治疗（B-Clear）相比，Bepirovirsen序贯PegIFNα显著降低停药后复发率，且更早序贯PegIFNα的复发率更低。

与Bepirovirsen单药治疗相比，JNJ-3989（siRNA）序贯Bepirovirsen可进一步提高HBsAg清除率。

用于治疗肝癌的TCR-T细胞疗法也在慢乙肝治疗中带来新的希望。SCG101在AASLD2024大会中发布的最新临床数据表明，SCG101治疗可诱导11/12晚期HBV-HCC患者血清HBsAg降低1.0 - 4.6 log₁₀ IU/mL，并维持HBsAg < 100 IU/mL达1年无反弹，33%的患者获得HBsAg清除。

总结

当前慢乙肝的治疗策略已明确：靶向病毒复制 + 靶向宿主免疫。以NAs等抗病毒药物为基础，快速抑制病毒，使免疫治疗发挥最大的疗效，协同清除HBV病毒。

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