结直肠癌是全球第三大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因。肝脏是结直肠癌转移的最常见部位，肝转移则是结直肠癌患者主要的死亡原因之一。约有15%~25%结直肠癌患者在确诊时就已出现肝转移，还有15%~25%的患者在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，而其中80%~90%的肝转移灶初始无法获得根治性切除。对于初始不可切除结直肠癌肝转移（CRLM）患者，通过诱导全身治疗缩小肿瘤体积后，或可转化为适合接受局部肝脏治疗（如手术切除或局部消融治疗）。

3期CAIRO5研究旨在探索初始不可切除CRLM患者的最佳诱导方案。此前研究结果显示，在RAS/BRAF^V600E突变和/或右侧肿瘤患者中，相较于FOLFOX（亚叶酸+奥沙利铂+氟尿嘧啶）/FOLFIRI（亚叶酸+伊立替康+氟尿嘧啶）+贝伐珠单抗，FOLFOXIRI（FOLFOX+伊立替康）+贝伐珠单抗显著延长了无进展生存期（PFS），具有更高的缓解率及完全局部治疗率（R0/R1切除或消融）。但在左侧RAS/BRAF^V600E野生型肿瘤患者中，与加入贝伐珠单抗相比，在FOLFOX/FOLFIRI方案中加入帕尼单抗（抗表皮生长因子受体[EGFR]单抗）未观察到更优的临床获益。在诱导治疗后转化为局部治疗的患者中，有19%的患者无复发，因此辅助化疗具有一定的合理性，但尚未证明辅助化疗在总生存期（OS）方面的获益。

近期，发表于JAMA Oncology的3期CAIRO5研究事后分析结果显示，在RAS/BRAF^V600E突变和/或右侧肿瘤患者中，使用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗，在OS方面无显著差异。同样，对于RAS/BRAF^V600E野生型及左侧肿瘤患者，在FOLFOX/FOLFIRI方案基础上添加帕尼单抗或贝伐珠单抗，在OS方面也不存在差异。

该结果支持对初始不可切除CRLM患者，无论RAS/BRAF^V600E突变状态如何及原发性肿瘤在左侧还是右侧，可使用FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗的方案进行治疗。

截图来源：JAMA Oncology

CAIRO5 3期随机对照试验是一项开放标签研究，于2014年11月13日至2022年1月31日开展，在荷兰46个医学中心及比利时1家医学中心共530例（327例男性）初始不可切除CRLM成人患者（中位年龄为62岁）参与随机分组，这些患者经组织学确诊为结直肠癌伴已知RAS/BRAF^V600E突变状态，肿瘤的可切除性经过了肝脏专家小组的反复评估。入组患者的肝脏病灶负担较重，平均每例患者有12个肝转移病灶。

由于不符合纳入标准或在开始研究治疗前撤回知情同意等原因，有9例患者被排除，最终有521例患者接受研究治疗、被纳入改良意向治疗分析。这些患者被随机分配到4个不同的治疗组：

• RAS/BRAF^V600E突变和/或右侧肿瘤患者：随机接受FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗（第1组，147例）或FOLFOXIRI+贝伐珠单抗（第2组，144例；但其中2例实际接受FOLFOX+贝伐珠单抗）。

• RAS/BRAF^V600E野生型、左侧肿瘤患者接受FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗（第3组，114例）或FOLFOX/FOLFIRI+帕尼单抗（第4组，116例）。

• 药物按照既定标准方案给药，每2周一次，最多12个周期。患者在手术前5周内停止使用贝伐珠单抗，在此期间可以接受其他化疗药物的治疗。

• 第1组和第2组中无法切除，接受维持治疗的患者比例分别为28%和45%，第3组和第4组患者的该比例则分别为50%和22%。

• 完全局部治疗后，持续进行不含贝伐珠单抗/帕尼单抗的辅助化疗。这并非标准治疗，但建议在最后一次局部肝脏治疗后12周内开始辅助化疗，以完成计划的12个周期。第1组和第2组完成局部治疗后接受辅助化疗的患者比例分别为43%和47%，第3组和第4组患者的该比例则分别为39%和49%。

第1组和第2组的中位随访时间为62.4个月，第3组和第4组为60.8个月。对OS的分析结果显示：

• 第1组的中位OS为23.6个月（95% CI，20.1-27.5），第2组为24.1个月（95% CI，21.0-30.9），对于RAS/BRAF^V600E突变和/或右侧肿瘤患者，FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗方案与FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案对OS的影响无显著差异（分层HR，0.90；95% CI，0.70-1.17；P=0.44）。这两组的五年生存率分别为14%和17%。

• 第3组的中位OS为39.9个月（95% CI，30.7-44.6），第4组为38.3个月（95% CI，35.3-51.3），对于RAS/BRAF^V600E野生型、左侧肿瘤患者，FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗方案和FOLFOX/FOLFIRI+帕尼单抗方案对OS的影响无显著差异（分层HR，0.95；95% CI，0.68-1.32；P=0.75）。这两组的五年生存率分别为27%和28%。

在整体研究人群中，中位OS为29.6个月（95% CI，27.5-32.3）。诱导治疗后接受肿瘤切除的患者OS更佳。具体来看：

• 接受完全局部治疗且无早期（≤6个月）复发（64.3个月）与早期复发后接受挽救性局部治疗（58.9个月）患者的OS最长；

• 其次是早期复发后未进行挽救性局部治疗（30.5个月）和接受不完全局部治疗（28.7个月）的患者；

• 仍然无法切除的患者OS最差（18.3个月）。

调整混杂因素后，研究人员发现，接受辅助化疗的患者，OS更长（HR，0.66；95% CI，0.44-0.98），无复发生存期更长（HR，0.65；95% CI，0.48-0.88），并且未进行挽救性局部治疗的早期复发率更低（HR，0.46；95% CI，0.25-0.85）。

总之，该研究提供了OS的成熟数据，结果支持在初始不可切除CRLM患者中，无论RAS/BRAF^V600E突变状态及原发性肿瘤在左侧还是右侧，可使用FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗的治疗方案。完成局部肝脏治疗并在早期复发时接受挽救性局部治疗的患者显示出最长的OS，这表明辅助化疗可能适用于这类患者群体。

该研究的同期评论文章指出，即使在首次肝切除术后6个月内早期复发的患者，如果能够再次实施以治愈为目的的重新切除或消融治疗，其获益相同。因此，以治愈为目标的肝切除术应被视为一个重要的里程碑。该研究结果支持将FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗作为不可切除CRLM患者的首选全身治疗方案。这一推荐不受RAS/BRAF^V600E突变状态及原发性肿瘤无论在左侧还是右侧的影响，从而为临床决策提供了简便性。这种初始治疗的简化策略使我们能从FOLFOX/FOLFIRI+贝伐单抗方案治疗开始，并集中精力实现关键的中间环节治疗目标，比如进行肝转移的切除手术并恢复辅助全身治疗。同时，该试验体现了内科与外科肿瘤学领域多模式治疗的协同效应，成功整合了临床上的序贯治疗方案。

参考资料

[1] Bond MJG, Bolhuis K, et al. First-Line Systemic Treatment for Initially Unresectable Colorectal Liver Metastases: Post Hoc Analysis of the CAIRO5 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online November 21, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.5174

[2] Franko J, Le VH. FOLFOX/FOLFIRI–Bevacizumab for Unresectable Colorectal Liver Metastases. JAMA Oncol. Published online November 21, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.5073

[3] 中国医师协会外科医师分会,中华医学会外科分会胃肠外科学组, 等. 中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023 版） [J]. 中国普通外科杂志, 2023,32(1):1-29.

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