病史摘要

患者女性，68岁，2周前无诱因突发右侧腰背部剧烈疼痛，腹部CT平扫示右侧输尿管结石并输尿管上段及右肾积水。症状缓解后行CTU检查发现膀胱前壁结节。10余年前行子宫肌瘤切除手术。

影像学示膀胱右前壁占位

 手术记录

术中见膀胱右前壁黏膜下椭圆形肿物，基底宽，大小约1.5cm。

 大体描述

“膀胱新生物”：灰白灰褐色碎组织一堆，大小1.5×1.0×0.2cm。

 镜下形态

红箭头所指为有烧灼缘的正常黏膜固有层组织，其余组织为较一致的病变成分，仅以红方框处组织为例

低倍镜下可见富于血窦的肿瘤性病变

肿瘤细胞胞浆淡粉染，间质富含纤细的纤维血管束

肿瘤细胞核呈圆形或卵圆形，异型程度低，核深染，未见核仁

 诊断思路

富于血管病变的诊断思路：

1.血管源性肿瘤（内皮源性；血管周围细胞源性）：血管瘤等

2.间质富于血管的非血管源性肿瘤：肝细胞肝癌、肾细胞癌、神经内分泌肿瘤、腺泡状软组织肉瘤、伴黑色素分化的XP11易位性肿瘤等

3.血管是肿瘤成分之一的非血管源性肿瘤：如鼻咽血管纤维瘤、富细胞性血管纤维瘤、血管肌纤维母细胞瘤、浅表性血管黏液瘤、侵袭性血管黏液瘤、软组织血管纤维瘤等

“鉴别最常见的，考虑最像的”：

膀胱最常见的肿瘤性病变为尿路上皮增生性病变，本例能不做免疫组化就诊断尿路上皮肿瘤吗？

 免疫组化

免疫组化示肿瘤细胞：

CgA（+）、SYN（+）、CD56（+）、AE1/AE3（-）、GATA3（-）、CD68（-）、SDHB（蛋白表达）、P63（-）、S-100（-）、CD34（-，间质血管内皮+）、SSTR2A（-）、TTF-1（-）、Ki-67（1%）。

 病理诊断

“膀胱新生物”：富于血窦的肿瘤性病变，结合病变部位（黏膜下）及免疫组化标记结果，符合副神经节瘤；

 副神经节瘤（paraganglioma,PGL）

定义：

副神经节瘤是一种神经内分泌肿瘤，由副神经节中的神经嵴衍生的祖细胞发展而来，与椎前和椎旁交感神经束、交感神经丛和交感神经纤维有关。

ICD-O编码：

第五版WHO泌尿系统肿瘤分类与神经内分泌肿瘤分类章节中，该类肿瘤ICD-O编码均为3，具有恶性（转移/复发）潜能，需密切随诊。

临床特点：

大多数副神经节瘤为功能性，临床表现主要是儿茶酚胺增多系症状及体征（出汗、心悸、焦虑、高血压、心动过速等）及肿块导致的周围症状（发生在膀胱可能导致泌尿系症状如尿频、尿急等）。

发病年龄广泛，多见于50-70岁，年轻年龄发病要警惕遗传综合征的可能。

大体特点：

无特征性大体特点。当病变位于肾上腺周围时，应仔细分辨其位于肾上腺内（嗜铬细胞瘤）还是肾上腺外（副神经节瘤）。膀胱副神经节瘤可以发生在膀胱任何部位，通常位于黏膜下，也可呈外生性生长。

形态学表现：

1.部位：膀胱副神经节瘤发生在黏膜下时，可以此与黏膜表面尿路上皮增生性病变相鉴别，同时注意不应将其在黏膜下生长视作浸润性尿路上皮癌。

2.肿瘤细胞生长模式：副神经节瘤典型的形态学表现为Zellballen样巢状式生长模式，即肿瘤细胞被纤细的毛细血管网分隔，周围辅以支持细胞。

肿瘤细胞巢状生长模式（Zellballen样）[引自第五版泌尿WHO-副神经节瘤章节]

3.肿瘤细胞特点：肿瘤细胞通常胞浆嗜酸，核圆形-卵圆形。少数情况也可表现出核多形性或核深染及胞浆透明特点，此时需要与尿路上皮、前列腺、肾细胞源性病变相鉴别。

4.间质特点：典型间质特点为纤细的毛细血管网，巢周围有支持细胞伴随。

免疫组化特点：

1.神经内分泌标记：Syn、CgA、CD56等强阳性。

2.支持细胞标记：肿瘤细胞周围的支持细胞通常表达S100、SOX10。

3.上皮标记：通常不表达上皮标记。

4.SDHB标记：SDHA/B/C/D/AF2基因突变或甲基化最终均会导致SDHB表达异常，当SDHB表达异常时需警惕SDH缺陷肿瘤综合征的存在。

SDHB正常表达模式为胞浆稀疏颗粒状强阳性（A-F图中无柄黑箭头所示为阳性内对照），仅A图表现为SDHB在肿瘤细胞中正常表达。B图完全缺失、C图表达减弱、E图核旁点状弱表达、D与F图弥漫表达但不为颗粒状强阳性染色模式均应视作SDHB表达异常，提示SDHx相关基因突变或甲基化[引自PMID:35546442]

5.GATA3标记可能为阳性，故不能仅凭GATA3表达与否来鉴别膀胱副神经节瘤与尿路上皮癌。

GATA3在副神经节瘤中呈弥漫阳性表达[引自第五版泌尿WHO-副神经节瘤章节]

诊断标准[WHO]：

基本诊断标准：：典型的副神经节瘤形态学特点。

值得获取的标准：神经内分泌标记阳性，肿瘤相关特异的基因改变，儿茶酚胺增多的生物学表现及影像学检查。

可以发生副神经节瘤/嗜铬细胞瘤的遗传综合征 [引自第五版神经内分泌WHO]：

• 多发性内分泌肿瘤综合征1型：胚系MEN1突变

• 多发性内分泌肿瘤综合征2型：胚系RET突变

• 多发性内分泌肿瘤综合征5型：胚系MYC相关因子X（MAX）突变

• VHL综合征：胚系VHL突变

• SDH缺陷肿瘤综合征：胚系SDHx突变及Carney三联征

• 神经纤维瘤病1型：胚系NF1突变

（本例病人为老年女性68岁，SDHB未查见蛋白表达异常，无其他症状，临床及影像学也未发生其他部位占位，故虽未行基因检测，本例基本可排除遗传综合征的存在）

鉴别诊断：

1.尿路上皮癌：

巢状及大巢状亚型尿路上皮癌也可表现出较温和的形态学但较差的预后。肿瘤细胞常侵犯固有肌层。免疫组化尿路上皮癌通常表达上皮标记及GATA3等，神经内分泌标记通常阴性。

 

巢状亚型浸润性尿路上皮癌[引自第五版泌尿WHO-尿路上皮癌章节]

2.分化好的神经内分泌肿瘤：

组织学上主要由一致的圆形细胞构成，染色质细密，核仁不明显，胞浆可存在一些嗜酸性颗粒（类似Paneth细胞）。几乎所有病例均有假腺状生长模式（细胞腺泡状，筛状排列），可有小梁状，条索状排列。基本无坏死及核分裂，多局限于固有层；肿瘤周围常有尿路上皮改变，如囊性/腺性膀胱炎，内翻性尿路上皮乳头状瘤等；免疫组化弥漫表达CgA,SYN,ki67指数低。表达上皮标记（副神经节瘤一般不表达上皮标记）；

分化好的神经内分泌肿瘤（蓝线下）与周围的尿路上皮改变-腺性膀胱炎（蓝线上）。肿瘤细胞呈现假腺样生长模式，发生于固有层[引自PMID:33301750]

3.神经内分泌癌：

小细胞/大细胞神经内分泌癌分别具有对应不同的胞浆，但通常核深染，核分裂像多见，异型性大，可查见坏死。免疫组化弥漫表达CgA,SYN,ki67指数一般较高。表达上皮标记（副神经节瘤一般不表达上皮标记）；

参考文献及书籍：

1.WHO Classification of Tumours Editorial Board. Urinary and male genital tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5^th ed.; vol.8).

2.Ding CC, Chan S, Mak J, et al. An exploration in pitfalls in interpreting SDHB immunohistochemistry. Histopathology. Aug 2022;81(2):264-269. doi:10.1111/his.14681

3.WHO Classification of Tumours Editorial Board. Endocrine and neuroendocrine tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2025. (WHO classification of tumours series, 5^th ed.; vol. 10)

4.Rodriguez Pena MDC, Salles DC, Epstein JI, et al. Well-differentiated neuroendocrine tumors of the lower urinary tract: biologic behavior of a rare entity. Hum Pathol. Mar 2021;109:53-58. doi:10.1016/j.humpath.2020.11.014

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