亮点

1、与健康人群相比，ARDS患者的iNKT细胞数量降低。

2、ARDS患者的iNKT细胞增殖受损与促炎因子水平和免疫细胞互作异常有关。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以双侧肺部浸润和急性低氧血症为特征，是全球发病率和死亡率的重要原因。临床多表现为急性起病、呼吸窘迫以及低氧血症等，目前治疗方法主要包括机械通气治疗与非机械通气治疗两大类。 恒定自然杀伤T（iNKT）细胞是先天性T细胞，具有传统T细胞和自然杀伤 （NK）细胞的特征，表达不变的Vα24-Jα18 T细胞受体（TCR）。iNKT细胞能够识别由主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类分子CD1d 呈现的糖脂抗原（α-GalCer），并迅速释放一系列细胞因子，诱导免疫反应。 近期，一项题为Deficiency and dysfunctional roles of natural killer T cells in patients with ARDS的研究表明，ARDS病程与循环中iNKT细胞的数量缺陷但功能激活有关，异常活化的iNKT细胞对α-GalCer激活反应受损、与免疫细胞相互作用异常，突出了靶向iNKT细胞作为ARDS治疗方法的潜力。

首先，研究人员使用流式细胞术确定了ARDS患者循环中iNKT含量，发现与健康人群相比，ARDS患者的iNKT细胞百分比和绝对数量均显著降低。

ARDS患者循环iNKT细胞数量减少

那么，患者体内缺乏iNKT细胞的原因是什么呢？ 为解决这一问题，他们评估了细胞标志物及分泌因子的水平。与健康人群相比，ARDS患者CD69 iNKT细胞的百分比明显升高，IL-17因子水平激增，而IFN-γ和IL-4水平则无明显差异。这说明，ARDS患者的iNKT细胞发生了细胞因子谱的激活和变化。

在iNKT细胞群中产生的IFN-γ、IL-17和IL-4含量

前文已经提到，α-GalCer能够活化iNKT细胞反应，从而具有调节免疫的潜力。研究人员将其与来自患者或健康人群的外周血单核细胞共同培养，随后检测iNKT细胞数目。令人惊讶的是，ARDS患者的iNKT细胞并未在α-GalCer刺激下增多；但是在加入促炎细胞因子后，患者体内被激活的iNKT细胞含量显著上调。这启发了研究者，iNKT细胞对α-GalCer的增殖能力部分受到促炎细胞因子的影响。

促炎细胞因子混合物对iNKT细胞对α-GalCer增殖反应的影响

新的问题再次困扰了他们，ARDS患者体内iNKT细胞功能受损究竟是什么原因造成的呢？ 研究人员推测这一过程与iNKT细胞与免疫细胞之间相互作用异常有关。与α-GalCer共培养后，ARDS患者外周血的活化iNKT细胞明显增多。然而，当单核细胞或T细胞加入后，iNKT细胞的比例明显降低；甚至，当两者共同加入培养体系后，iNKT细胞的比例降至最低。这表明，ARDS中iNKT细胞功能不足源于与免疫细胞的相互作用缺陷。

iNKT细胞含量

随后，他们收集了患者外周血和肺泡样本，发现肺泡的iNKT细胞含量远高于外周血，这些活化的iNKT细胞可以诱导巨噬细胞产生促炎因子，使得表达TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的巨噬细胞百分比显著升高。ARDS患者肺泡液中异常激活的iNKT细胞能够“负反馈”地促进巨噬细胞中促炎细胞因子的表达。

人巨噬细胞中促炎因子的表达

最后，他们进一步研究了iNKT细胞对成纤维细胞发生纤维化的影响。通过将肺泡上皮细胞与α-GalCer激活的iNKT细胞共培养，研究人员观察到纤维化相关蛋白表达显着增加，这预示着，患者体内过度活化的iNKT细胞会加速肺纤维化的进程。

成纤维细胞活化标志物的表达

总的来说，这项研究发现了iNKT细胞在ARDS患者中数量不足但功能活跃，患者循环中“异常”的iNKT细胞会使得促炎因子增多，以及肺上皮细胞纤维化进程加剧。这启发我们，靶向iNKT的细胞疗法有望成为“新一代”ARDS良方。

 

来源：

微信公众号: 基因启明

参考文献：

Park KJ, Kim TO, Cho YN, Jin HM, Jo YG, Shin HJ, Kho BG, Kee SJ, Park YW. Deficiency and dysfunctional roles of natural killer T cells in patients with ARDS. Front Immunol. 2024 Aug 30;15:1433028. doi: 10.3389/fimmu.2024.1433028. PMID: 39281681; PMCID: PMC11392733.

 

Tags： iNKT细胞疗法有望通过抑制体内炎症水平，减慢肺纤维化，缓解急性呼吸窘迫综合征