系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是免疫系统异常活跃，涉及T和B淋巴细胞的异常激活、自身抗体的生成以及炎症性细胞因子通路的激活。特别是I型干扰素（IFN-1）通路在SLE发病机制中起着关键作用，其高表达状态与疾病活动性和多种临床表型相关。Cenerimod是一种高选择性的S1P1受体调节剂，可通过抑制淋巴细胞从外周淋巴器官迁移到血液中，减少炎症反应。在一项为期12周的IIa期临床试验中，Cenerimod 4 mg显示能够减少IFN相关标志物并降低抗体分泌细胞。本研究旨在通过对一项IIb期临床试验（CARE研究）的数据进行深入分析，评估Cenerimod在SLE患者中对IFN-1、IFN-γ和浆细胞相关标志物的药效学影响，从而进一步支持Cenerimod 4 mg剂量用于III期临床试验的科学依据。

CARE研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验（NCT03742037），针对中重度SLE患者进行研究。研究参与者根据口服糖皮质激素剂量和疾病活动性进行分层，并随机分配至Cenerimod（0.5 mg/1 mg/2 mg/4 mg）或安慰剂组，药物每日口服一次。本次分析纳入了基线和治疗6个月后采集的血液样本，重点评估2 mg和4 mg剂量的药效学效果。研究采用qPCR和RNA测序技术测量血液中IFN-1、IFN-γ和浆细胞相关基因表达，同时利用免疫学方法检测IFN-α和IFN-γ等多种蛋白质水平。基于RNA测序数据，使用细胞类型解卷积方法估算免疫细胞亚群的丰度变化。此外，根据基线IFN-1基因表达分数（高或低）对患者进行分组，以进一步探讨Cenerimod对不同分子表型患者的效果差异。

本次分析纳入138例患者的基因表达数据，其中66例接受Cenerimod 4 mg，72例为安慰剂组。Cenerimod 4 mg治疗6个月后，IFN-1基因表达分数显著下降（基线中位数1.2降至0.7，p<0.001），安慰剂组未观察到类似变化。对IFN-1高状态患者而言，IFN-1相关蛋白（如IFN-α）水平显著降低，基线至6个月的中位变化量达到-40%（p<0.001），显著高于安慰剂组。Cenerimod 4 mg还显著减少了IFN-γ相关蛋白（p=0.004）和基因表达标志物（p<0.001），同时显著降低浆细胞相关基因表达分数（p=0.018）。细胞亚群分析显示，与2 mg剂量相比，4 mg剂量对总淋巴细胞计数（平均下降-30%，p<0.001）以及特定细胞亚群（如记忆CD4+ T细胞和浆细胞）的抑制作用更强（p<0.001）。此外，在6个月治疗期间，Cenerimod 4 mg组未发生IFN-1状态由低转高的患者，而安慰剂组中有8%的患者状态转变为高水平。

Cenerimod 4 mg 在 IFN-1 高状态患者中显著降低了 IFN-α 和 IFN-γ 相关蛋白水平，同时在所有患者中均减少了 IFN-1 基因表达

本研究进一步揭示了Cenerimod 4 mg在SLE患者中的药效学机制，证实其在降低IFN-1、IFN-γ和浆细胞相关炎症标志物方面的显著作用，尤其是在IFN-1高状态患者中表现出更强的疗效。研究结果支持在III期临床试验（OPUS-1和OPUS-2）中选择Cenerimod 4 mg作为推荐剂量，并将IFN-1状态作为关键分层生物标志物。这为未来进一步优化SLE治疗提供了重要科学依据。

原始出处：

Pharmacodynamics of the S1P₁ receptor modulator cenerimod in a phase 2b randomised clinical trial in patients with moderate to severe SLE Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 24 November 2024. doi: 10.1136/ard-2024-226547

Tags： Ann Rheum Dis：新型药物Cenerimod 对中重度系统性红斑狼疮患者的炎症标志物表现出显著的抑制作用