亮点

1、iNKT细胞疗法能够缓解RA小鼠关节肿胀，减少炎性因子浸润。

2、iNKT细胞疗法降低胸腺和脾脏中iNKT1/iNKT2比值，纠正Th细胞亚群失衡。

3、iNKT细胞疗法降低血清中促炎因子含量、升高抑炎因子含量，从而改善小鼠免疫能力。

类风湿性关节炎（RA）是一种复杂的慢性炎症性自身免疫性疾病，发病率接近 0.5-1%。目前，尚无针对RA的特异性治疗药物和方法，传统药物为抗风湿药，但治疗周期长、副作用明显、患者依从性差。因此，寻找更为安全高效的免疫药物迫在眉睫。 恒定自然杀伤T（iNKT）细胞作为特殊的免疫调节细胞，已被发现在肿瘤、感染和自身免疫性疾病中发挥着重要作用。半乳糖神经酰胺（α-GalCer）作为iNKT细胞的“激动剂”，能刺激CD1d限制的iNKT细胞活化，产生大量参与免疫调节的细胞因子。现有的研究表明，iNKT细胞与RA的发生发展密切相关，大多数RA患者的iNKT细胞数量减少、功能异常。 近期，一项题为Study of the adoptive immunotherapy on rheumatoid arthritis with Thymus derived invariant natural killer T cells的研究表明，iNKT细胞疗法能够使RA小鼠的关节肿胀得到显著改善，血清中促炎因子TNF-α、IFN-γ和IL-6水平降低，抑炎因子IL-4和IL-10水平升高，RA小鼠的免疫调节能力趋于正常水平。

首先，研究人员构建了类风湿性关节炎小鼠模型，并对它们给予α-GalCer或iNKT细胞治疗。有趣的是，与RA对照组相比，α-GalCer和iNKT细胞治疗组小鼠的踝关节肿胀得以缓解，滑膜组织中浸润的炎性细胞量减少，且两组之间无显著差异。

小鼠踝关节肿胀和炎症细胞浸润

随后，他们对小鼠外周血的iNKT细胞含量进行了评估。一致的，与野生型小鼠相比，模型组小鼠的外周血iNKT细胞含量显著降低；而α-GalCer或细胞治疗组小鼠的iNKT细胞的比例均显著高于RA模型组。这说明，关节炎的缓解与iNKT细胞含量的增加密切相关。

小鼠外周血中iNKT细胞的流式细胞图

众所周知，iNKT细胞是异质性免疫调节细胞，具有三个不同的亚群，包括iNKT1（主要分泌IFN-γ）、iNKT2（主要分泌IL-4）和iNKT17（主要分泌IL-17）。它们通过分泌各种细胞因子来调节不同类型的免疫反应，从而在多种疾病中发挥作用。 研究人员检测了小鼠iNKT细胞亚群，发现与野生型小鼠相比，RA小鼠胸腺中 iNKT1/2亚群的发生率显著增加，α-GalCer或iNKT细胞治疗能够缓解这一现象。而在炎症早期和炎症高峰期，iNKT治疗组小鼠的iNKT1/iNKT2比值更是显著低于α-GalCer治疗组。在脾脏中也观察到了相似的治疗效果。这提示了，iNKT疗法可能通过调节不同种免疫因子水平来治疗RA。

小鼠胸腺和脾脏中iNKT细胞亚群的比值

果不其然，与健康小鼠相比，RA模型小鼠在炎症早期Th1和Th17亚群率显著增加，而Th2亚群无变化。在炎症高峰期和缓解期，Th1和Th17比例降低，Th2比例显著增加。反之，与RA模型组相比，细胞处理组和α-GalCer组在炎症初期Th2 亚群的比例显著增加，其中细胞治疗组的变化更明显。

小鼠脾脏中Th亚群的比率

最后，他们对小鼠血清中细胞因子水平进行了评估。与野生型小鼠相比，RA模型组小鼠血清炎性细胞因子（TNF-α、IFN-γ和IL-6）水平显著升高，而抗炎细胞因子（IL-4和IL-10）的含量显著降低。令人惊喜的是，与RA模型组相比，α-GalCer和iNKT细胞治疗组小鼠的血清中，炎性细胞因子（TNF-α、IFN-γ和IL-6）水平下降，抗炎细胞因子（IL-4和IL-10）含量回升。这些结果表明，iNKT细胞疗法促进机体的抗炎能力，有助于类风湿性关节炎的治愈。

小鼠的血清细胞因子水平

总的来说，iNKT细胞疗法可以恢复RA小鼠iNKT 细胞频率，调节iNKT1/iNKT2细胞比例，并纠正Th（Th1/Th2）细胞亚群失衡，抑制过度炎症反应，对RA缓解具有不可忽视的积极作用。

 

来源：

微信公众号: 基因启明

参考文献：

Chen D, Liu H, Wang Y, Chen S, Liu J, Li W, Dou H, Hou W, Meng M. Study of the adoptive immunotherapy on rheumatoid arthritis with Thymus-derived invariant natural killer T cells. Int Immunopharmacol. 2019 Feb;67:427-440. doi: 10.1016/j.intimp.2018.12.040. Epub 2018 Dec 31. PMID: 30586666.

 

Tags： iNKT细胞疗法通过调节Th细胞亚群比例，减少炎性因子浸润，缓解类风湿性关节炎