【摘要】

目的  分析二甲双胍联合枸橼酸氯米芬治疗对多囊卵巢综合征（PCOS）合并不孕症患者空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平及卵巢排卵功能的影响。 

方法  选取2022年1月至2023年3月于本院治疗的146例PCOS合并不孕症患者，利用分层随机化分组法分为常规治疗组（枸橼酸氯米芬治疗，n=73）和联合治疗组（二甲双胍+枸橼酸氯米芬治疗，n=73）。比较两组间糖脂代谢指标[FINS、HOMA-IR、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)]、卵巢排卵功能[窦卵泡数(AFC)、成熟卵泡数、FSH水平、抗苗勒管激素(AMH)水平]、受孕功能[宫腔容积、子宫动脉搏动指数(PI)、子宫动脉阻力指数(RI)、子宫内膜厚度(EM)]、妊娠结局及不良反应情况。 

结果  治疗后，与治疗前同组比较，常规治疗组和联合治疗组患者FBG、PBG、FINS、HOMA-IR、AFC、FSH和AMH水平均显著降低（P<0.05），且联合治疗组上述指标水平显著低于常规治疗组（P<0.05）；治疗后，与治疗前同组比较，常规治疗组和联合治疗组成熟卵泡数目、宫腔容积、EM均显著升高（P<0.05），子宫动脉PI、子宫动脉RI显著下降（P<0.05），且与常规治疗组比较，联合治疗组成熟卵泡数目、宫腔容积、EM显著升高（P<0.05），PI、RI显著降低（P<0.05）；治疗后1年内，联合治疗组临床妊娠率显著高于常规治疗组（P<0.05），而两组间生化妊娠率、活产率及不良反应发生率比较均无显著差异（P>0.05）。

结论  在PCOS合并不孕症患者治疗中应用二甲双胍联合枸橼酸氯米芬疗效显著且安全性良好，有助于纠正胰岛素水平及胰岛素抵抗程度，同时能够提高患者卵巢排卵功能及受孕功能，有助于增加临床妊娠率。

多囊卵巢综合征（PCOS）作为妇科常见内分泌疾病，主要由环境及遗传导致的雄激素异常升高引起，多发于育龄妇女，常伴随着糖代谢失调，甚至导致其高血脂等疾病发病率升高，患者主要表现出多毛、痤疮、月经紊乱等症状，常会引发不孕症。目前针对PCOS合并不孕症采用复方避孕药、胰岛增敏剂、抗雄激素药为主要治疗药物，上述药物虽在治疗PCOS合并不孕症中能取得一定疗效，但可能增加不良妊娠结局发生。枸橼酸氯米芬具有促卵泡生长发育的功效，是目前PCOS合并不孕症治疗中应用较为广泛的一种选择性雌激素受体调节剂，但该药不具备调节糖脂代谢作用，若患者胰岛素抵抗持续存在，可能导致雄激素表达过量，对其促排卵作用产生阻碍。二甲双胍是当前应用较为广泛的胰岛素增敏剂之一，具有改善胰岛素抵抗及降血糖的功效，近年来被初步应用于PCOS患者治疗中，可改善患者糖代谢水平，但在PCOS合并不孕症的治疗中仍未获得疗效显著、方法统一的治疗方案。因此，本研究使用二甲双胍联合枸橼酸氯米芬联合治疗PCOS合并不孕症，并对其疗效及对空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）水平、卵巢排卵功能的影响进行分析。

资料与方法

一、研究对象

选择2022年1月至2023年3月于本院治疗的146例PCOS合并不孕症患者为研究对象。

纳入标准：（1）经诊断患有PCOS，且合并不孕症；（2）可接受并具备配合随访条件；（3）病历资料完整；（4）22周岁≤年龄≤35周岁；（5）已婚，配偶生殖能力正常；（6）充分了解本研究内容并同意参与。

排除标准：（1）伴有免疫、造血系统疾病；（2）合并先天性、出血性疾病；（3）伴有肝、肾功能损伤；（4）存在精神系统疾病或言语障碍；（5）存在二甲双胍、枸橼酸氯米芬药物使用禁忌证；（6）半年内使用过上述药物或同类型药物治疗。

将符合标准的146例PCOS合并不孕症患者利用分层随机化分组法分为常规治疗组（枸橼酸氯米芬治疗，n=73）和联合治疗组（二甲双胍+枸橼酸氯米芬治疗，n=73）。

本研究已经本院伦理委员会审批通过（编号：2021SR-015）。

二、研究方法

嘱咐入组PCOS合并不孕症患者及其配偶严格戒烟戒酒，规律作息，饮食保持清淡，少油、少盐、少糖，进行适当餐后及日常碎片化运动，避免久坐。

常规治疗组给予枸橼酸氯米芬片（北京华润双鹤药业）50 mg/次，1次/d，于经期第5天开始服用，连续使用5 d，于下个月经周期使用相同给药方法继续进行治疗。联合治疗组枸橼酸氯米芬片给予剂量同常规治疗组，同时给予盐酸二甲双胍片（辽宁丹东医创药业）0.5 g/次，3次/d。两组患者均连续给药治疗3个月。疗程后指导患者于排卵期前后每2日进行1次同房。

三、观察指标

1.糖脂代谢指标：观察PCOS合并不孕症患者空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG）、FINS、HOMA-IR情况，其中FBG、PBG利用全自动生化分析仪（AU5821；贝克曼，美国）进行测定，FINS利用化学发光免疫分析法（赛默飞，美国）进行测定。HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

2.卵巢排卵功能：使用彩色多普勒超声仪（西门子，德国）阴道超声检测治疗前后窦卵泡数（AFC）、成熟卵泡数目、FSH、抗苗勒管激素（AMH）水平、成熟卵泡数目。于月经周期第3天抽取静脉血4 ml，离心收集血清，使用ELISA试剂盒（上海酶联生物科技）测定其FSH、AMH水平，闭经患者检测时间无限制。

3.受孕功能：于患者月经周期结束后，使用彩色多普勒超声仪检测PCOS合并不孕症患者治疗前后宫腔容积、子宫动脉搏动指数（PI）、子宫动脉阻力指数（RI）、子宫内膜厚度（EM）。

4.妊娠结局：治疗后随访1年，观察PCOS合并不孕症患者妊娠、活产事件发生情况。活产率=活产例数/临床妊娠例数×100%。

5.不良反应：观察用PCOS合并不孕症患者恶心、过敏、呕吐、嗜睡等不良反应事件发生情况。

四、统计学方法

应用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计数资料以频数(构成比)[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结  果

一、两组患者一般资料比较

两组患者年龄、病程、体质量指数(BMI）、症状表现等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

（表1）

二、两组患者糖脂代谢指标比较

与同组治疗前比较，联合治疗组和常规治疗组患者治疗后FBG、PBG、FINS和HOMA-IR水平均显著降低（P<0.05）；与常规治疗组比较，联合治疗组治疗后FBG、PBG、FINS和HOMA-IR水平降低更著（P<0.05）（表2）。

（表2）

三、两组患者卵巢排卵功能比较

与同组治疗前比较，联合治疗组和常规治疗组患者治疗后AFC、FSH和AMH水平均显著降低，成熟卵泡数目显著增加（P<0.05）；与常规治疗组比较，联合治疗组治疗后AFC、FSH和AMH水平更低，成熟卵泡数目更多（P<0.05）（表3）。

（表3）

四、两组患者受孕功能比较

与同组治疗前比较，联合治疗组和常规治疗组患者治疗后宫腔容积、EM均显著升高（P<0.05），子宫动脉PI、子宫动脉RI均显著下降（P<0.05）；与常规治疗组比较，联合治疗组治疗后宫腔容积、EM更高，子宫动脉PI、RI更低（P<0.05）（表4）。

（表4）

五、两组患者治疗后妊娠结局比较

治疗后1年内，联合治疗组患者临床妊娠率显著高于常规治疗组（P<0.05）；联合治疗组患者的生化妊娠略低于常规治疗组，活产率略高于常规治疗组，但差异均无统计学意义（P>0.05）（表5）。

（表5）

六、两组不良反应比较

联合治疗组用药期间不良反应发生率略高于常规治疗组，但差异无统计学意义（P>0.05）（表6）。

（表6）

讨  论

PCOS作为育龄期女性发病率较高的一种疾病，不仅对患者内分泌造成影响，还可能导致不孕症，尤其是会因激素水平紊乱造成患者胰岛素抵抗，使用常规治疗方法治疗PCOS合并不孕症治疗疗效不佳，因此需要更优的PCOS合并不孕症治疗药物及方案。

PCOS合并不孕症患者常因激素紊乱而致使游离脂肪酸增加，进一步导致胰岛素信号蛋白及蛋白激酶发生磷酸化，糖脂代谢出现异常，发生血糖升高及胰岛素抵抗等一系列症状。本研究中，与同组治疗前比较，治疗后两组患者FBG、PBG、FINS和HOMA-IR水平均显著降低；与常规治疗组比较，联合治疗组治疗后FBG、PBG、FINS和HOMA-IR水平降低更著。这表明，在PCOS合并不孕症患者治疗中应用二甲双胍联合枸橼酸氯米芬，有助于降低患者血糖水平，减轻其胰岛素抵抗程度，且效果显著优于常规治疗手段。推测其原因，二甲双胍作为胰岛素增敏剂，能够通过对三磷酸腺苷（ATP）及AMP调控，发挥抑制甘油及乳糖向血糖进行转化，同时能够对甘油转换导致的糖异生进行抑制，其还被证实可激活生长分化因子，并加快肠壁中葡萄糖向肠腔排出，发挥其调节糖脂代谢的作用。

PCOS合并不孕症患者在患病后会出现下丘脑GnRH释放增加，导致其内分泌紊乱，FSH和AMH等激素水平异常升高，致使卵巢内存留卵泡数目少，卵巢排卵功能发生减退，使PCOS合并不孕症患者生育功能受到严重影响。在本研究中，与同组治疗前比较，治疗后两组患者AFC、FSH和AMH水平均显著降低，成熟卵泡数目显著增加；与常规治疗组比较，联合治疗组治疗AFC、FSH和AMH水平更低，成熟卵泡数目更多。这表明，在PCOS合并不孕症患者治疗中应用二甲双胍联合枸橼酸氯米芬，有助于增加成熟卵泡数目，同时可以降低其AFC、血清FSH和AMH水平，提示着患者卵巢排卵功能得到改善。究其原因，二甲双胍可通过抑制促甲状腺激素（TSH）水平，进一步降低甲状腺激素（TH）表达水平，抑制TH对性激素结合球蛋白（SHBG）水平及其促性激素的表达，进而降低LH、FSH及AMH等性激素水平，抑制LH对雄激素的促进作用，缓解PCOS合并不孕症患者性激素紊乱，减少AFC数目，有助于提升卵巢排卵功能。

PI、RI是反映子宫血流动力学的重要评判指标，有研究证明FSH水平与子宫动脉PI和RI均呈正相关，激素水平紊乱常导致患者子宫血管壁通透性增加，子宫动脉PI与RI指标异常升高，影响子宫血流情况，进而使患者子宫受孕功能受到不利影响。本研究中，与同组治疗前比较，治疗后两组患者宫腔容积、EM均显著升高，子宫动脉PI、子宫动脉RI均显著下降；与常规治疗组比较，联合治疗组治疗后宫腔容积、EM更高，子宫动脉PI、RI更低，治疗后随访1年内临床妊娠率更高。这表明，应用二甲双胍联合枸橼酸氯米芬对PCOS合并不孕症患者进行治疗，可以改善患者子宫受孕功能，提升临床妊娠率，且效果优于枸橼酸氯米芬。推测其原因，二甲双胍主要是通过下丘脑-垂体-卵巢轴对PCOS合并不孕症患者性激素水平进行良性调控，帮助子宫血管壁通透性及子宫动脉PI与RI恢复正常，进一步使患者的子宫功能及月经周期恢复正常，增加受孕及妊娠几率。本研究联合治疗组活产率为85.00%，高于常规治疗组的70.37%，但差异无统计学意义，可能与本研究是在临床妊娠的前提下计算活产率有关，因此二甲双胍联合枸橼酸氯米芬治疗甚至可能提高活产率。

同时本研究还发现，常规治疗组和联合治疗组PCOS合并不孕症患者用药期间不良反应发生率相比差异无统计学意义。这表明，在PCOS合并不孕症患者治疗中应用二甲双胍联合枸橼酸氯米芬，不会增加治疗期间PCOS合并不孕症患者不良反应事件发生，安全有效。

综上所述，在PCOS合并不孕症临床治疗中应用二甲双胍联合枸橼酸氯米芬可取得理想疗效，帮助调节患者糖脂代谢及性激素水平，增强卵巢排卵功能及子宫受孕功能，进而提高妊娠率，疗法安全性良好。

文章来源：刘聪，杜宇坤，折慧芝，等.二甲双胍联合枸橼酸氯米芬治疗对PCOS合并不孕症患者胰岛素、HOMA-IR水平及卵巢排卵功能的影响[J].生殖医学杂志，2025,34(4):430-435.

Tags： 二甲双胍+氯米芬对PCOS不孕患者胰岛素及排卵功能的影响！