肝癌是全球第三大癌症相关死因，以肝细胞癌最为常见。全球超过80%的肝细胞癌患者存在肝硬化，其是导致肝癌的最强风险因素，其他风险因素包括慢性乙肝/丙肝感染、吸烟、饮酒和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）。此外，肝细胞癌也可能由黄曲霉素B₁和马兜铃酸引起，其中黄曲霉素B₁可在温暖潮湿条件下储存的食物中生长，而马兜铃酸是一种天然植物化合物。尽管接种乙肝疫苗和预防丙肝感染有助于降低病毒相关肝细胞癌的发病率，但MASLD和酒精相关的肝细胞癌发病率正在全球范围内增加。

基于上述这些大背景和相关临床进展，美国肝病研究学会（AASLD）更新了肝细胞癌的预防、诊断和治疗建议，《美国医学会杂志》（JAMA）的临床指南概要栏目对AASLD更新的指南进行简介和解读，以期为临床实践提供参考。

截图来源：JAMA

指南解读

AASLD指南更新内容：

• 建议所有未接种疫苗的婴幼儿和成人接种乙肝疫苗（2级证据、强烈推荐）。

• 慢性乙肝或丙肝感染的患者应接受抗病毒药物治疗，以降低肝细胞癌发生风险（2级证据、强烈推荐）。

解读：肝细胞癌的一级预防包括人群普遍接种乙肝疫苗、慢性乙肝病毒感染和丙肝病毒感染者接受抗病毒治疗。一项来自中国台湾纳入6~26岁个体的研究发现，未接种乙肝疫苗队列的肝细胞癌发病率为0.92/10万人-年，而接种乙肝疫苗的队列为0.23/10万人-年。一项对62354例接受抗病毒治疗的丙肝感染患者进行的回顾性研究则发现，获得持续病毒学应答（RSV）患者发生肝细胞癌的风险降低了61%，且无论患者是否有肝硬化，这种优势都存在，其中肝硬化患者中有RSV和无RSV的患者肝细胞癌发病率分别为1.97/100患者-年和3.25/100患者-年，而无肝硬化患者中对应的肝细胞癌发病率分别为0.87/100患者-年和0.24/100患者-年。尽管有RSV的患者罹患肝细胞癌的风险更低，但考虑到风险仍存在，指南仍建议对有RSV患者进行无限期的筛查。

• 鼓励慢性肝病患者保持健康体重，避免吸烟和饮酒，这些均与较高的肝细胞癌发生风险有关（3级证据、强烈推荐）。

• 任何原因引起的肝硬化或某些非慢性乙肝感染的高危患者，均建议每6个月做一次超声筛查和甲胎蛋白（AFP）检测，即使是成功控制病毒性肝炎也不例外（2级证据、强烈推荐）。

• 超声检查提示肝脏病变＞1 cm，AFP水平≥20 ng/ml或AFP水平升高的患者，应接受腹部增强CT或核磁（MRI）扫描（1级证据、强烈推荐）。

• 基于腹部增强CT或MRI扫描的肝脏成像报告和数据系统（LI-RADS），能够为肝硬化、PAGE-B预后评分≥10分的慢性乙肝感染患者或肝细胞癌病史患者做出肝癌细胞的诊断（1级证据、强烈推荐）。

解读：肝细胞癌高风险人群应每6个月检测一次肝脏超声和AFP。其中高风险人群包括：（1）因任何病因导致的肝硬化患者（肝细胞癌发病率≥1.0%人-年）；（2）某些非慢性乙肝病毒感染患者（肝细胞癌发病率≥0.2%人-年），如来自非洲地区30岁以上患者；（3）有肝细胞癌家族史的人群；（4）PAGE-B预后评分≥10分的患者。

中国一项纳入18816例慢性乙肝患者的随机试验发现，相比于未定期筛查的人群，每6个月进行一次超声和AFP检测，5年肝细胞癌死亡率可从131.5/10万显著降低至83.2/10万（OR=0.63，95%CI：0.41~0.98）。不过，也有研究指出，相比于超声检查联合AFP检测，单独的超声检查对于发现早期肝细胞癌更具有特异性（91%，95%CI：86%~94%）。

当超声检查发现有任何新的肝脏病变≥1 cm，AFP≥20 ng/ml或AFP水平升高，都应做增强腹部CT或MRI。对于预期寿命不足1~2年的患者或患有失代偿肝病且不适合肝移植的患者，则不建议做相关筛查。非侵入性的腹部增强CT或MRI和LI-RADS诊断标准可用于筛选肝细胞癌高风险患者，包括非血管性肝硬化患者、PAGE-B评分≥10分的慢性乙肝病毒感染患者、有肝细胞癌家族史的患者。

• LI-RADS诊断标准：可预估肝细胞癌发生风险，其中LR-1提示为良性、LR-2提示可能为良性、LR-3提示有20%~40%可能为肝细胞癌、LR-4提示有60%~70%可能为肝细胞癌、LR-5提示有95%可能为肝细胞癌。

• 多学科肿瘤委员会应建立准确的疾病分期，并推荐基于指南的相关治疗策略（3级证据、强烈推荐）。

解读：为了确保分期更准确以及患者可接受更佳的治疗，多学科肿瘤委员会应对具体肝细胞癌患者情况进行讨论，通常委员会成员包括移植科医生、肝胆外科医生、诊断和介入放射科医生、肿瘤内科医生。最近一项纳入6项观察性研究的荟萃分析结果显示，相比于无多学科肿瘤委员会的治疗，多学科肿瘤委员会参与治疗的患者生存率明显更高（HR=0.63，95%CI：0.45~0.88）。

• 根据米兰标准，对于直径≤5 cm的孤立性病灶，或是2~3个直径≤3 cm的病灶的肝细胞癌，肝移植是更好的治疗选择（3级证据、强烈推荐）。

解读：早期肝细胞癌患者应考虑手术切除、消融或肝移植的治疗方案，若患者能选择合理的治疗方案，手术切除后5年生存率可超过70%。相比于肝切除或消融术，肝移植患者的中位生存期为10年，且5年肝细胞癌复发风险也更低（约10%）。对于病灶大小或数量不符合肝移植标准的患者，可考虑先采用局部区域治疗，如经动脉化疗栓塞、消融等方式，将肿瘤缩小至单个病灶＜5 cm，2~3个病灶＜3 cm，以达到可接受肝移植的条件。

小结

肝细胞癌一级预防措施包括普遍接种乙肝疫苗、进行丙肝病毒感染血清学检测和治疗，这可有效降低肝细胞癌的发病率，而减重、戒烟和戒酒则有利于进一步降低肝细胞癌的发病风险。临床初级保健医生可考虑对肝细胞癌高风险患者进行筛查，若超声检查结果提示存在可以肝脏病变或AFP水平升高，则应进行转诊治疗。

目前，临床正在探索使用诸如胰高血糖素样肽1激动剂（GLP-1）、他汀类药物、阿司匹林和二甲双胍对于MASLD患者的临床获益情况，以及饮食干预（如咖啡）对减少肝细胞癌发生风险的作用。此外，肝细胞癌领域重要探索方向之一是开发可靠的生物标记物或液体活检，以准确识别肝细胞癌高风险患者，包括非炎性MASLD患者，以及不符合当前AASLD指南治疗标准的晚期肝纤维化患者。

参考资料

[1] Park S, Davis AM, Pillai AA. Prevention, Diagnosis, and Treatment of Hepatocellular Carcinoma. JAMA. 2024;332(12):1013–1014. doi:10.1001/jama.2024.14101

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