18岁的高中生小志，原本是班里活泼开朗的“运动健将”。然而，近一年他却感到身体越来越不听使唤，走路像踩在棉花上一样，甚至被同学戏称“步态搞笑”。更奇怪的是，他的学习成绩下滑严重，性格也变得急躁易怒，甚至偶尔无故大哭。起初，家人以为他是压力大或叛逆期的表现，直到小志突然出现黄疸、腹痛，手抖得连筷子都握不住，家人才意识到问题严重，赶紧带他到医院就诊。

在全面检查中，医生通过肝功能异常、低血清铜蓝蛋白水平以及眼部裂隙灯检查发现了关键线索——小志的角膜周边出现了典型的Kayser-Fleischer环，这提示他可能患有：肝豆状核变性，一种遗传性铜代谢障碍疾病。

什么是肝豆状核变性？

肝豆状核变性（HLD），又称Wilson病（WD），是因铜转运ATP酶β（ATP7B）基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病。该病临床表现复杂，主要为肝脏和神经系统病变，易漏诊、误诊。WD可在任何年龄发病，主要以儿童、青少年多见，5~35岁多发，发病年龄< 10岁的患者多以肝病症状首发。性别方面，男性和女性患病率相当。有研究结果显示，表现为神经精神系统症状的WD患者中，男性相对多见，且发病年龄更小；肝脏症状WD患者中，女性较为多见。

临床表现

WD患者临床表现多样，因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和/或神经系统受累。肝脏受累为主要表现的WD发病相对较早（> 2岁就可能发病），神经系统病变常较肝病晚10年出现（通常> 15岁）。此外，还可出现眼部异常、溶血、肾脏损伤、骨关节异常等多种临床表现。

（一） 肝脏表现：肝脏是WD最常累及的器官之一，患者在诊断时通常都存在不同程度的肝损伤，轻者可只有组织学损伤。根据轻重程度以及病程长短不同，临床上可表现为无症状、急性肝炎、急性肝衰竭（ALF）、慢性肝炎、肝硬化等多种形式。

（二） 神经精神系统表现：WD神经系统表现多种多样，但大多为锥体外系功能障碍，早期症状可轻微，进展缓慢，可有阶段性缓慢缓解或加重，也可快速进展，在数月内导致严重失能，尤其是年轻患者。神经系统的常见表现有：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状。以神经系统症状为主的WD患者的脑脊液铜浓度升高，是非WD患者、或WD患者但无神经系统表现者的3~4倍。有中枢神经系统症状的患者大多有肝脏受累表现。

（三） 眼部表现：K-F环是铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环，是WD的典型特征之一，但很少为WD患者的首发表现。K-F环反映铜在中枢神经系统的蓄积，经驱铜治疗后，可逐渐消散。

（四） 溶血：WD可因过多的铜离子损伤红细胞膜而发生Coombs阴性的溶血性贫血。溶血性贫血可急性发作，也可呈阵发性或慢性病程。

（五） 其他表现：WD还可以引起肾脏、骨关节等其他器官组织损害此外，还可以引起心肌炎、心律失常等心脏损伤，女性闭经、流产，男性乳房发育、睾丸萎缩、甲状旁腺功能减退、胰腺炎等内分泌异常，偶见指甲蓝色隆突和黑棘皮病等。

诊断

基于临床实用及便捷性，考虑到基因检测已逐步普及应用，肝活检有创、肝组织铜分布的不均一性，推荐按照图中的诊断流程、分步骤进行评分，一旦总分≥4分，即可确诊并启动治疗。

治疗

WD治疗原则是尽早治疗、个体化治疗和终生治疗。一般分为初始治疗和维持治疗，但两者并无严格定义。一般经过6~12个月初始治疗，患者临床症状和生化指标异常趋于稳定后，即可进入维持治疗。

（一）药物治疗：WD的治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂；二是阻止铜吸收的药物。虽然两者的作用机制不同，但是都能减少体内蓄积的铜，实现铜的负平衡。

（二）对症治疗：肝损害患者可适当给予保肝治疗。神经精神症状患者可在神经科医师指导下对症治疗。如肌张力障碍和肢体僵硬者可选用金刚烷胺、苯海索、复方多巴类制剂、巴氯芬等；震颤可选用苯海索、复方多巴类制剂等；舞蹈样动作和手足徐动症可选用氯硝西泮、氟哌啶醇；兴奋躁狂者可选用喹硫平、奥氮平、利培酮和氯氮平等；淡漠、抑郁的患者可应用抗抑郁药物。存在神经精神症状者，根据个体情况可进行康复治疗。

（三）肝移植治疗：肝移植植入的正常肝脏可以为WD患者提供正常的ATP7B蛋白，纠正肝铜代谢缺陷并逐渐逆转肝外铜沉积，使患者肝脏功能恢复正常，减轻门静脉高压。WD所致ALF患者，以及失代偿期肝硬化经抗铜治疗效果不佳或不耐受患者，可以考虑肝移植治疗。

（四）饮食：低铜饮食可能会延迟WD症状的出现并控制疾病的进展，但不推荐作为唯一的治疗方法。建议WD患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物（如动物内脏、豆类、贝壳类、坚果、巧克力、鸭鹅肉等），不用铜制的餐具及用具。另外，如果日常饮用的是井水或通过铜管运输的水，应检查其含铜量，如果水的铜含量高，建议使用净水系统。有研究者认为，限制饮食铜不太可能显著减少铜吸收量，若限制过度又易带来患者营养吸收障碍。

参考资料：

1. 中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组. 肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）. 中华肝脏病杂志，2022，30(01):9-20. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20211217-00603

2. 侯维，郑素军，段钟平. 《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》解读. 中华肝脏病杂志，2022，30(03):276-278. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20220211-00065.

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