近日，首都医科大学药学院吴若嘉教授团队联合北京医院刘辉团队和北京大学戴鹏团队在《Nature Communications》上发表题为“Longitudinal Ultra-sensitive Mutation Burden Sequencing for Precise Minimal Residual Disease Assessment in AML”的研究论文。该研究报道了一种基于超灵敏突变负荷（UMB）定量评估的急性髓系白血病复发监测策略，利用能精准定量<0.01% VAF突变的QBDA（Quantitative Blocker Displacement Amplification）测序技术，在各种基因异常类型患者中，均实现了微小残留病灶的检测并预测复发情况，为急性髓系白血病预后评估和复发检测提供了潜在的新方法。首都医科大学药学院2022级药物分析学博士研究生吴倚天和北京医院2020级内科学博士研究生张帅为该论文共同第一作者，吴若嘉教授、刘辉教授和戴鹏副研究员为共同通讯作者。

复发是急性髓系白血病（AML）临床治疗面临的主要挑战之一，监测微小残留病灶（MRD）在定量评估AML复发中起着至关重要的作用。基于多色流式细胞术（MFC）免疫表型分析的MRD检测提供了丰富的信息，但临床上约有20%-70%的患者复发时MFC结果数值偏低或为阴性，其临床灵敏度有待进一步提高。基于PCR或二代测序核酸分析的MRD分子诊断技术，目前仍局限在带有NPM1突变或异常基因融合（如RUNX1-RUNX1T1、CBFβ-MYH11、PML-RARα）的患者中，这些仅占所有AML病例的30%-50%。开发高灵敏度、高特异性、普遍适用于各种AML患者并精准评估复发风险的MRD分子检测方法具有重要意义。

吴若嘉教授团队长期从事核酸分子诊断技术及临床应用研究。本研究报道了一种基于超灵敏突变负荷定量分析的监测策略，使用作者最近开发的检测限低于0.01% VAF的定量阻断剂置换扩增测序（QBDA）技术，对各种基因异常类型患者均实现了准确的MRD检测并预测复发。作者根据COSMIC、My Cancer Genome等数据库信息，设计了针对AML的QBDA基因检测panel，panel中所有检出的突变丰度之和被定义为UMB。该方法基于这样一种假设，在同一个体中肿瘤细胞比正常细胞有着更高的总突变率，通过监测骨髓穿刺样本中UMB变化可以预测复发。对在完全缓解(CR)期至少两个不同时间点采集了样本的20例患者进行了复发累积发生率（CIR）分析，UMB+（UMB在CR期间上升）与UMB-组（UMB在CR期间下降或不变）相比，其风险比为 14.8（p < 0.001）。预测患者在CR时间点2之后30周内复发这一事件时，ROC曲线下面积(AUC)为0.98。重要的是，作者证明了精准定量到低于0.01% VAF的超低丰度突变，对基于UMB的复发预测至关重要。UMB监测有望为微小残留病灶的精确评估提供一种灵敏且通用的新策略。

图a 急性髓系白血病疾病进展和 UMB 变化示意图。图b 急性髓系白血病患者诊断时骨髓样本检测到的突变VAF的总结。图c 使用在CR期至少有两个不同时间点样本的20例患者进行CIR分析，其风险比为 14.8（p < 0.001）。图d 使用两个CR时间点之间UMB的比值预测CR时间点2后30周内的复发情况，ROC AUC为0.98。图e 不同检出限对应复发预测的ROC AUC ，ROC AUC随着突变检测灵敏度提升而提高。

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https://www.nature.com/articles/s41467-024-54254-6

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