导致特定基因型癌症的生理和环境因素在很大程度上是未知的。即使在健康组织中出现致癌突变，生理、免疫和表观遗传变化的共同作用最终导致肿瘤发生。肥胖是许多癌症发生的一个危险因素，越来越多的证据表明，减少肥胖的医学干预可以降低患癌症的风险。肥胖本身与全身免疫监视、代谢和炎症的变化有关。综上所述，这些变化有可能形成癌症中特定驱动突变的选择压力，将肿瘤固有基因型的进化与全身健康联系起来。

近日，杂志nature genetics上发表了一篇题为“Obesity-dependent selection of driver mutations in cancer”的文章。作者研究了肥胖和肿瘤基因型之间的关系。结果表明，肥胖与肺腺癌、子宫内膜癌和原发灶不明肿瘤的特定驱动突变相关，独立于临床协变量、人口统计学因素和遗传血统。因此，肥胖是某些癌症病因异质性的驱动因素。

图片来源：Nature genetics

主要内容

研究概述

要在人群规模上验证BMI与特定肿瘤基因型相关的假设，需要联合收集临床和基因组数据。作者通过Memorial Sloan Kettering-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets （MSK-IMPACT）临床测序平台，系统地提取了34,274名患者的BMI和其他人口统计学因素的信息。通过模拟341种癌症相关基因的突变发生率作为BMI的函数，评估了BMI和肿瘤基因型之间的统计学关联。

肥胖和肿瘤基因型的关联

作者在三种不同的癌症类型中鉴定出6个基因，在特定癌症类型中显示BMI富集（q < 0.05）（下图a）。在肺腺癌中，三个基因，KRAS，SETD2和PPP2R1A在肥胖患者中突变频率较高，而EGFR突变频率较低（如下表）。原发灶不明肿瘤BAP1与BMI呈正相关，而子宫内膜癌中POLE与BMI呈负相关。

肥胖和肿瘤基因型的关联。

图片来源：Nature genetics

肥胖和肿瘤基因型的关联不依赖于遗传祖先

驱动突变在不同遗传祖先的患者中以不同的速率积累，这增加了肿瘤基因型和肥胖状态之间间接出现关联的可能性。在校正了年龄、性别、遗传祖先和突变负荷后，BMI和基因型之间的所有6个重要单变量相关性在统计学上仍保持相同的显著性，尽管在某些个体祖先中（德系犹太人祖先携带KRAS突变的患者）的影响减弱了（下图c）。因此，BMI升高与特定的癌症基因型相关，不依赖于遗传祖先、性别、年龄与肿瘤突变负荷（TMB）。

肥胖和肿瘤基因型的关联不依赖于遗传祖先。

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肥胖和肿瘤基因型的关联也不依赖于其他混淆因素

作者进一步考虑了其他人口统计学因素、病因学或暴露等混淆BMI和肿瘤基因型之间的关联的可能性。作者建立了KRAS和EGFR驱动突变的模型，将其作为BMI、临床吸烟史、TMB、血统、年龄和性别的函数，对4150名肺腺癌患者进行了建模。在校正了所有协变量后，BMI和EGFR以及BMI和KRAS之间的关联仍然具有统计学意义（下图d）。考虑了社会经济地位或暴露于PM2.5空气污染物的可能性后，所有六个具有统计学意义的基因型-肥胖关联仍然具有统计学意义。

肥胖和肿瘤基因型的关联也不依赖于其他混淆因素。

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独立队列中验证肥胖和肿瘤基因型的关联

作者获得了来自一个独立机构的2727名肺腺癌患者的体细胞突变和BMI信息。在校正了年龄、性别和血统后，该数据集的分析证实，EGFR突变与BMI呈负相关，KRAS和SETD2突变与BMI呈正相关（下图e）。PPR21A突变与肥胖无显著相关性，但队列中携带该突变的患者数量较少。因此，在肺腺癌中，肥胖使患者更容易发生KRAS和SETD2突变，而EGFR突变的频率更低。

独立队列中验证肥胖和肿瘤基因型的关联。

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总结与结论

先前的研究已经证明了肥胖对癌症发生的调节作用，导致某些癌症（如肝癌和结肠直肠癌）的风险较高，而其他癌症（如肺癌）的风险较低。这篇文章表明，EGFR突变型肺腺癌在BMI升高的患者中发病率较低，相反，KRAS突变型肺腺癌在肥胖患者中发病率更高。肥胖与肺腺癌、子宫内膜癌和原发灶不明肿瘤的特定驱动突变相关，独立于临床协变量、人口统计学因素和遗传血统。因此，肥胖是某些癌症病因异质性的驱动因素。

但此研究有一些局限性。作者在检测BMI与罕见癌症类型和罕见突变基因的基因组改变之间的关联方面能力不足。可能还有其他基因组变化包括结构重排，与BMI相关，没有在本分析中考虑。BMI本身只是研究肥胖的众多指标之一，这篇文章在临床记录中没有其他指标。基因组研究并不能完全捕捉肿瘤的分子特征，而结合基因组、转录组学和代谢组学分析的更广泛的研究将为肥胖对癌症肿瘤表型的影响提供更全面的观点。最后，也是最重要的是，必须进行前瞻性研究，以确定通过饮食、锻炼或医疗干预来改变BMI是否可以改变特定癌症基因型的发病率。

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