B细胞受体（BCR）信号通路在许多B细胞恶性肿瘤的发病机制中起着不可或缺的作用，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和华氏巨球蛋白血症（WM），布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是介导BCR下游信号转导的关键节点。下图为BCR信号通路及作用和耐药机制。

BTK抑制剂的出现彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗前景，很多时候取代了高强度和高毒性的化学免疫治疗方案作为标准治疗方案。目前国内外已上市的BTK抑制剂有伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼（中国）、阿可替尼、Tirabrutinib（日本）、匹妥布替尼（Pirtobrutinib，已于2024年10月获批在中国上市用于治疗R/R MCL）等，且各自的适应症有所不同，包括CLL/SLL、MCL、MZL、WM、FL等。

共价抑制剂不可逆地与 BTK 激酶结构域内的半胱氨酸 481(C481) 残基结合，导致 BTK 活性永久性抑制。对共价BTK抑制剂的耐药性可能是由BTK药物结合位点的突变引起的，最常见的是残基C481，它与这些药物形成共价键。而匹妥布替尼等非共价 BTK 抑制剂在不同的位点与BTK结合，可以克服某些赋予共价抑制剂耐药性的突变。

目前仍在临床开发中的共价BTK抑制剂包括TL-895 (M7583)和DTRMWXHS-12等，非共价BTK抑制剂包括Luxeptinib、nemtabrutinib、Rocbrutinib (LP-168)、HMPL-760等。此外BTK降解剂（NX-2127、NX-5948、BGB-16673、AC-676等）可完全消除BTK蛋白，目前正在I期临床试验中进行研究。

多数BTK抑制剂需要持续治疗，很多研究在评估固定周期治疗和MRD驱动的治疗，以降低毒性并改善患者预后。

结合BTK抑制剂的两药和三药方案也在CLL和非霍奇金淋巴瘤中进行评估，旨在诱导更深、更持久的反应。

• 慢性淋巴细胞白血病中探索的两药方案包括BTK抑制剂联合CD20单抗、BTK抑制剂联合BCL2抑制剂（主要是固定周期治疗和MRD驱动治疗），三药方案包括BTK抑制剂联合CD20单抗和BCL2抑制剂（包括固定周期治疗）。

• 套细胞淋巴瘤中探索的方案包括BTK抑制剂联合CD20单抗（年轻和老年患者的研究均获得成功）、BTK抑制剂纳入适合移植患者的一线免疫化疗（例如联合BR，以及TRIANGLE研究中联合R-CHOP/R-DHAP±ASCT）、BTK抑制剂联合CAR-T(可逆转T细胞耗竭、增加T细胞扩增)、BTK抑制剂联合CD20单抗和BCL2抑制剂、BTK抑制剂联合来那度胺和CD20单抗等。

• 非霍奇金淋巴瘤中探索的联合方案包括BTK抑制剂联合R-CHOP治疗DLBCL（例如PHOENIX研究显示<60岁患者及MCD和N1亚组有获益），以及BTK抑制剂联合一线免疫化疗（例如TEDD-R或R-MVP）治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤等。

参考文献

Stanchina, M.D., Montoya, S., Danilov, A.V. et al. Navigating the changing landscape of BTK-targeted therapies for B cell lymphomas and chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Clin Oncol (2024). https://doi.org/10.1038/s41571-024-00956-1

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