化疗耐药性仍然是限制癌症治疗长期疗效的重大障碍，因此需要进一步研究其潜在机制。

2024年10月3日，北京大学罗建沅，申占龙和浙江大学纪建松共同通讯在PNAS在线发表题为“LAMTOR1 ablation impedes cGAS degradation caused by chemotherapy and promotes antitumor immunity”的研究论文。该研究发现，化疗药物诱导的DNA片段通过溶酶体触发cGAS的降解，而cGAS是一种强效的双链DNA (dsDNA) 传感器。

在机制上，溶酶体定位蛋白LAMTOR1的表达上调，并且在暴露于DNA片段后，LAMTOR1与cGAS之间的相互作用增强，促进cGAS在溶酶体中的积累和消化，这一过程通过受体蛋白p62实现。LAMTOR1缺失会增加cGAS的丰度，并促进cGAS–STING通路的激活，从而导致细胞质DNA刺激引发的I型干扰素的产生。LAMTOR1的缺失与免疫疗法和化疗协同作用，抑制肿瘤生长并延长肿瘤小鼠的生存时间，促进有效T淋巴细胞的浸润。因此，作者的研究揭示了cGAS丰度的调控，并提供了一种通过靶向LAMTOR1克服化疗耐药性的潜在策略。

自20世纪40年代首次使用氮芥类药物治疗癌症以来，化疗已成为对抗癌症的常见策略，并在过去几十年中取得了显著发展。尽管Bcr-Abl激酶抑制剂的发现使化疗进入了靶向治疗时代，但经典化疗（导致强烈的DNA损伤和细胞凋亡）仍广泛应用于血液恶性肿瘤和多种实体瘤的治疗。此外，辅助化疗如今在乳腺癌、卵巢癌和直肠癌中常用于改善手术效果。然而，药物耐药性仍然是化疗中最紧迫的问题，限制了其长期效果。尽管肿瘤负担和肿瘤异质性等机制已得到充分研究，但癌细胞是否能够操控肿瘤微环境以降低化疗效果仍然不清楚。

环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）最初被发现作为病原体相关分子模式（PAMP），负责识别病原体的双链DNA (dsDNA) 并催化从三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）合成环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）。作为一种第二信使，cGAMP结合并激活干扰素基因刺激因子（STING），促进STING从内质网（ER）转运到内质网-高尔基中间体，这里STING依次激活TANK结合激酶1 (TBK1) 和干扰素调节因子3 (IRF3)。磷酸化的IRF3随后转移到细胞核中，激活I型干扰素（IFNs）和干扰素刺激基因（ISGs）的转录，这在激活先天免疫以对抗病原体中发挥关键作用。越来越多的证据表明，cGAS在通过识别癌细胞固有的染色体不稳定性或由化疗药物或放疗引起的严重基因组压力调节抗肿瘤免疫方面发挥了不可或缺的作用。激活的cGAS促进I型干扰素和ISGs的产生，后者有助于维持自然杀伤细胞（NK细胞）对肿瘤细胞的杀伤、激活树突状细胞（DCs），并促进CD8+ T淋巴细胞在肿瘤中的浸润。此外，cGAS–STING通路还能诱导细胞衰老，从而阻碍肿瘤进展。

化疗后 cGAS 下调（图片源自PNAS ）

LAMTOR1是一种参与MAPK和mTORC1通路调节的蛋白，主要定位于晚期内体/溶酶体膜。作为五聚体调节复合体的铰链蛋白，LAMTOR1被广泛研究，作为鸟苷酸交换因子（GEF）作用于rag GTP酶，从而向mTORC1复合体传递氨基酸水平的信号。此外，LAMTOR1缺失会导致晚期内体和溶酶体的细胞内分布和形态异常。最近，越来越多的证据表明，LAMTOR1在免疫反应调节中可能发挥作用。LAMTOR1缺失的CD4⁺ T细胞增殖和IL-2产生显著减少，而Th17细胞极化和调节性T细胞（Treg）的抑制作用也在LAMTOR1缺失的情况下减弱。此外，氨基酸刺激的LAMTOR1/v-ATPase/mTORC1通路在肝脏X受体（LXR）介导的M2巨噬细胞极化中至关重要。LAMTOR1还可以通过mTORC1抑制转录因子EB（TFEB）的激活，从而抑制各种促炎细胞因子的转录，如TNF-α和IL-6。

本研究发现，LAMTOR1通过p62-溶酶体轴介导cGAS在化疗中的降解。LAMTOR1缺失可以恢复化疗药物诱导的DNA片段导致的cGAS蛋白水平降低，从而显著增强结直肠癌和乳腺癌的化疗效果以及黑色素瘤的免疫治疗效果，促进有效T淋巴细胞的浸润。作者的发现揭示了在化疗过程中调控cGAS丰度的机制，并建议通过调节LAMTOR1的水平或LAMTOR1与cGAS的相互作用来克服化疗耐药性的潜在策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2320591121

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