咖啡可谓是当代人生活中不可或缺的“ 能量源泉”，早晨没有一杯醇香浓郁的咖啡就无法开启新的一天。顶刊Science上数据统计显示，全世界平均每天要消耗22.5亿杯咖啡，杯子连起来能绕地球7.5圈。 虽然我国全国范围内的人均咖啡饮用杯数仅为9杯/年，但在一二线城市，咖啡年消费量已达到300杯，大部分消费者饮用咖啡的主要目的是提神醒脑（83%）和缓解压力（68%）。 当然，除了提神醒脑之外，大量研究证实，经常饮用咖啡对降低癌症、2型糖尿病发病风险、控制体重、预防帕金森病及阿尔兹海默症等等均有益处。近年来，咖啡的健康益处相关的文章不断涌现，但不可否认的是，咖啡因的本质是一种中枢神经兴奋剂。 所谓“咖无完咖”，在生殖和发育毒性方面，咖啡因被认为是一种慢性应激源，可能对生殖健康和胚胎发育产生不利影响。先前开展的研究证实，母体在怀孕期间摄入咖啡因会对后代的健康产生长期的不利影响，所以为了不让宝宝们“泡”在咖啡里长大，大部分“准妈妈”都会在孕产期强忍着不喝或少喝一口。 但这并不意味着“准爸爸们”中的咖啡爱好者就可以松一口气！近日，来自武汉大学中南医院的研究团队发现，父亲在孕前有饮用咖啡的习惯，都可能会对后代的健康产生影响。具体来说，父系孕前咖啡因暴露（PPCE）会重编程精子miR-142-3p，进一步导致雄性子代出现跨代遗传的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 可以简单理解为，爸爸喝下去的咖啡却伤了孩子的肝。因此，为了自己的后代健康负责（如果你计划要孩子的话），可能需要考虑在育龄期“戒戒咖啡”了。

                                                             https://doi.org/10.1002/advs.202405592 这个“戒咖啡”的角度还真没想到？不要小瞧了父亲的影响，你爸爸还得是你爸爸，你现在的身体健康情况一定程度上是父亲导致的。 父系健康与疾病起源（POHaD）理论强调，爸爸的不良生活方式和环境暴露情况是导致后代发育异常以及疾病的重要独立风险因素。举例来说，孕前父亲经常吸烟、摄入高脂肪饮食和接触慢性压力，都会导致胎儿宫内发育迟缓，以及出生后出现脂质代谢功能障碍的概率大大增加。 正如前文提及，怀孕期间母亲需要严格地控制咖啡因摄入，那么“准爸爸们”是否同样需要呢？这个问题引起了科研工作者的好奇，鉴于育龄期男性摄入的咖啡因量往往超过女性，弄清楚整个影响链路“迫在眉睫”。 于是，科研工作者搭建了父亲孕前的咖啡因暴露（PPCE）大鼠模型，模拟人类因咖啡因引起的慢性应激压力——在本研究中，研究者每天给雄性大鼠灌胃15、30和60mg/kg的咖啡因（相当于人类推荐安全剂量的0.5、1和2倍），持续8周，然后让其与雌性大鼠交配产生后代。 首先，证实父亲摄入的咖啡因会诱导成年后代的NASH。 研究者评估PPCE对雄性后代出生前后的肝脏病理学、NAFLD活动评分（NAS）以及甘油三酯代谢的影响。病理学分析显示，无论是在孕期20天还是产后12周，PPCE雄性后代的肝脏中出现脂肪空泡样变性，以及脂质明显蓄积，同时肝脏脂肪变性评分和甘油三酯含量显著增加。 到了产后32周，变化更为明显。PPCE组的血清转氨酶活性（AST和ALT）明显升高，同时肝脏呈现出浅棕色，其重量和指数显著增加。染色结果就更为直观了，PPCE雄性后代的肝脏出现了典型的NASH组织学特征，包括明显的空泡样脂肪变性、炎症浸润和胶原纤维沉积。同时，肝脏NAS和甘油三酯含量也明显升高。 上述发现说明，孕前“准爸爸”饮用大量的咖啡会导致雄性后代的肝脏中脂质积累，进而在成年后发展为NASH。不过这种“遗传”存在明显的性别差异，在雌性后代中没有观察到明显的炎症浸润或纤维化，但雄性后代则出现严重NASH。

                                                                    PPCE的后代出现NASH 接着，研究者重点关注了PPCE引发雄性后代发生NASH的编程机制。 RNA-seq分析显示，PPCE组胎儿大鼠的肝脏基因表达发生了显著变化，且这些差异表达的基因主要集中在脂质代谢信号中。具体来说，与脂质合成相关的基因被上调，而与β氧化相关的基因被下调。 事实上，肝脏中脂质过量积累会引起的脂肪毒性，进一步诱发线粒体损伤和活性氧（ROS）升高，从而促进肝细胞的炎症反应导致NAFLD的进展。果不其然，观察PPCE组后代发现，肝ROS水平明显更高，以及严重的线粒体损伤，包括线粒体肿胀、破裂和晶粒体丧失。 总结来说，PPCE会导致雄性后代在出生前后均出现肝脏脂代谢功能紊乱、脂质积累和慢性炎症。

                                              PPCE诱导雄性后代在出生前后均出现肝脂代谢紊乱和慢性炎症激活 为了找到关键靶点，研究者重点检查了父代精子和雄性子代大鼠出生前后肝脏miRNA表达特征的变化（精子miRNA是父系遗传信息的载体和表观遗传修饰的重要标志物之一，在后天性状的遗传中发挥着关键作用）。 测序分析显示，与对照组相比，PPCE组中父系精子和胎儿肝脏中多个miRNA的表达发生了变化，其中miR-142-3p的变化最为显著且表现出强烈的器官特异性。而RT-qPCR结果则更能说明问题，在（上文中提及的）孕期20天和产后32周时，PPCE组的肝miR-142-3p表达显著减少。 简单理解为，咖啡因会降低“准爸爸们”精子中的miR-142-3p表达，并将其“传递”至雄性后代的肝脏，导致出生前后肝脏miR-142-3p表达减少。 肝脏miR-142-3p表达减少意味着什么呢？事实上，miR-142-3p能够靶向长链脂酰辅酶A合成酶4（ACSL4），发挥调节肝脏脂代谢和炎症反应的作用；相反，miR-142-3p的减少则会诱发小鼠的肝脏脂代谢功能障碍和炎症激活，最终导致NASH的发生。

                                            miR-142-3p靶向ACSL4，调节PPCE雄性后代小鼠的肝脂代谢和炎症反应 但有意思的是，研究者发现，miR-142-3p水平降低的原因要追溯到亲代精子miR-142-3p启动子区域的高甲基化，这是由皮质酮水平升高而非咖啡因本身诱发的。 当然，这并不是指“咖啡无罪”，只能说咖啡因不是“原罪”。 整个链路可以理解为：饮用咖啡会导致父代小鼠的糖皮质激素水平升高，诱发精子miR-142-3p启动子区域的高甲基化，而这种表观遗传学修饰会雄性后代的肝脏中持续存在，导致miR-142-3p表达减少，进而引起肝脏脂质代谢功能障碍，并激活炎症途径，最终导致雄性后代发生NASH。

                                                                        整个过程的详细机制图 这项研究可谓是“开创性”地证明了父代饮用咖啡与后代肝脏脂代谢紊乱之间的联系，阐明父系NASH的发展起源和编程机制。

因此，“准爸爸”保持健康生活方式可不只是为了自己，还是为了后代的健康着想。

参考资料：

[1]Zhang C, Guo Y, Liu Y, Liu K, Hu W, Wang H. Sperm miR-142-3p Reprogramming Mediates Paternal Pre-Pregnancy Caffeine Exposure-Induced Non-Alcoholic Steatohepatitis in Male Offspring Rats. Adv Sci (Weinh). 2024 Sep 18:e2405592. doi: 10.1002/advs.202405592. Epub ahead of print. PMID: 39291441.

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