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酒精使用障碍(AUD)是全球可预防死亡的主要原因之一,仅在美国就有数百万人受到影响。尽管已有大量关于AUD遗传变异的研究,然而对其基因调控机制的了解仍有限。研究表明,中脑核区(NAc)和背外侧前额叶皮层(DLPFC)是与成瘾相关的两个关键脑区,参与奖赏和冲动控制的调节。了解这些脑区中与AUD相关的基因表达差异可以帮助揭示酒精成瘾的神经生物学机制,并为药物再利用提供线索。本研究旨在通过比较有AUD和无AUD个体的基因表达数据,揭示AUD在这两个脑区中的基因表达差异。
本研究分析了来自122名死后脑组织样本(61名AUD个体和61名非AUD对照个体)的RNA测序数据,样本来源于人类大脑发育研究所的脑库。研究重点分析了NAc和DLPFC两个脑区,并使用了标准的负二项回归模型来调整技术和生物学协变量,以识别与AUD相关的差异表达基因(DEGs)。同时,将这些结果与一项独立的数据集进行Meta分析,以增加统计效能。此外,研究还进行了基因共表达网络、基因本体论(GO)富集和药物再利用分析,以探索可能的基因调控机制和潜在的治疗靶点。RNA样本采用高质量提取流程,利用Illumina TruSeq Total RNA Stranded RiboZero Gold进行文库准备。通过Trimmomatic对读取数据进行剪切和过滤,并使用Salmon工具对基因转录本进行定量分析。样本经过严格的质量控制(如RNA完整性评分、读取深度等),保证数据的准确性。最终,NAc和DLPFC分别保留了98和96个样本用于分析。此外,使用加权Fisher方法对每个脑区的独立数据集结果进行了Meta分析,确保分析的可靠性。
图1:各数据集分析工作流程示意图
在NAc中,研究识别出90个与AUD相关的差异表达基因(DEGs),而在DLPFC中则有98个显著基因。在这两个脑区中,12个基因在NAc和DLPFC均表现出显著的差异表达,提示这些基因可能在不同脑区中具有共同的作用机制。通过对独立数据集的Meta分析,NAc中共检测到54个DEGs,而DLPFC则有447个差异表达基因。在所有显著基因中,ODC1、ZNF844、ARRDC3、FAM225A、TXNIP等基因表现出最显著的差异表达。
基因共表达分析显示,NAc和DLPFC中的基因表达网络既有共享的模式,也有区域特异性的表达模式。功能富集分析揭示了多个与神经信号传递、突触功能和腺苷酸环化酶调节的G蛋白偶联受体信号通路相关的生物过程。这表明AUD可能通过影响神经信号传递和突触功能来改变大脑的正常运作。
值得注意的是,研究还发现了一些与AUD基因表达差异显著相关的现有药物。通过药物再利用数据库,研究发现了针对NAc和DLPFC中差异表达基因的多种药物化合物,其中一些药物,如阿坎酸和氯美嗪,已用于治疗AUD。这为药物再利用提供了潜在的临床价值。
图2:不同数据集和Meta分析的差异表达基因火山图
本研究通过对人类脑组织的RNA测序数据进行分析,识别出了与AUD相关的多个差异表达基因,揭示了NAc和DLPFC两个脑区在酒精成瘾中的潜在分子机制。NAc和DLPFC中的基因表达差异可能通过调节突触功能和神经信号传递,参与了成瘾行为的调节。此外,研究还通过基因共表达网络和基因功能富集分析,进一步验证了这些基因在成瘾循环中的作用。药物再利用分析提供了多个潜在的治疗靶点,为AUD的治疗提供了新的方向。
原始出处:
Willis C, White JD, Minto MS, et al. Gene expression differences associated with alcohol use disorder in human brain. *Molecular Psychiatry*. 2024. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02777-1
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