口腔鳞状细胞癌（OSCC）是一种常见的头颈部恶性肿瘤，主要临床疗法是手术干预。免疫疗法，特别是靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断（ICB）在OSCC治疗方面应用前景广阔，但受到免疫抑制性肿瘤微环境和OSCC中PD-L1低表达的阻碍。

2024年9月16日，香港中文大学唐本忠、华南理工大学冯光雪、南京医科大学刘来奎和Zhang Ming共同通讯在Small 在线发表题为“Multi-Functional AIE Phototheranostic Agent Enhancing αPD-L1 Response for Oral Squamous Cell Carcinoma Immunotherapy”的研究论文。该研究报道了“一体化”光疗纳米颗粒（TSDNPs），能够平衡活性氧并进行光热转换，联合光免疫疗法和ICB免疫疗法治疗OSCC。

作者引入一种新的电子受体3-（二氰亚甲基）-2,3-二氢苯并噻吩-1,1-二氧化物（DTM），以开发具有聚集诱导发射（AIE）特征和响应1000nm NIR-II光诱导的治疗剂。得益于AIE特性和DTM受体，TSDNP有效生产强I型活性氧（ROS）和高光热转换效率（45.3%），深度诱导免疫原性细胞死亡（ICD），激活细胞毒性T淋巴细胞，并将免疫抑制性肿瘤微环境转化为免疫支持性微环境。此外，TSDNPs上调OSCC细胞上PD-L1的表达，从而增强与αPD-L1ICB免疫疗法联合治疗的效果。结果表明，TSDNPs和αPD-L1的协同治疗可有效根除OSCC实体瘤，对正常组织无不良影响，是一种新颖且有效的OSCC治疗策略。

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是最常见的颈部和头部肿瘤之一，5年生存率低于60%。手术干预仍是临床治疗的主要方式，但由于OSCC的高淋巴转移倾向，常导致身体功能障碍和高复发风险。虽然术后使用了5-氟尿嘧啶（5-FU）、顺铂和多西他赛等放疗和化疗药物，但往往导致严重的副作用。如放疗会导致粘膜炎、牙关紧闭和其他严重的不良反应，而化疗耐药会导致预后较差。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法、癌症疫苗和触发抗肿瘤免疫反应的代谢重编程等新兴免疫疗法在治疗各种癌症方面显示出较大潜力。

临床试验表明，免疫检查点阻断（ICB）通过抑制程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）来阻断癌细胞的免疫逃逸，有望完全根除恶性肿瘤。然而，免疫抑制性的“冷”肿瘤微环境（TME）阻止了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的募集，而OSCC相对较低的PD-L1表达水平进一步阻碍了ICB免疫治疗的有效性。因此，增强CTL激活、重新调节免疫抑制TME和上调PD-L1水平对于增强ICB免疫治疗效果尤为重要。

光疗因其无创性、高时空可控性、易操作性、副作用小而引起了广泛关注，主要包括光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT），利用光疗试剂和光子产生活性氧（ROS）或局部热量，以有效和可控的方式诱导细胞死亡。研究表明，光疗可以通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）或细胞焦亡过程、释放损伤相关分子模式（DAMP）和激活CTL来刺激抗癌免疫反应。有学者制备了一种半导体聚合物纳米佐剂（SPN_IIR），通过可控释放近红外II（NIR-II）PTT和toll样受体（TLR）激动剂增强癌症免疫治疗效果。

还有学者制备了一种PTT功能性光敏二聚体D1增强抗肿瘤免疫反应。然而，此类试剂具有平面分子结构，容易形成具有强π-π堆叠的聚集体，导致荧光和ROS生成效率降低。因此，此类工作主要集中在免疫治疗中的光热效应上。有趣的是，PDT和PTT的结合进一步增强了抗肿瘤免疫效果，PDT主要促进DAMP的产生，而PTT有利于细胞膜破坏和DAMP释放。此外，光疗还可以将免疫原性抑制的“冷”TME转化为“热”TME，促进CTL的募集和浸润，上调PD-L1表达。因此，将强效光疗诊断剂与antiexosomal PD-L1（αPD-L1）结合具有完全根除OSCC的潜力。

图1 TSD NPs 和 αPD-L1 ICB 免疫疗法联合治疗口腔鳞状细胞癌示意图（摘自Small ）

尽管具有上述优势，但在有机小分子中同时实现红移吸收带和ROS/光热转换平衡仍具有挑战性。传统的光疗诊断剂主要基于卟啉、花青素、氧杂黄卒和BODIPY骨架制备，当其最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占据分子轨道（LUMO）带隙变窄以达到长吸收波长时，非辐射衰变变得占主导地位，倾向于在富集区域或纳米颗粒内部形成紧凑的π-π堆积聚集体，导致荧光和ROS生成进一步减少。

此外，具有扭曲部分的供体-π-受体结构的小分子，如四苯乙烯（TPE）或三苯胺（TPA）亚基，在减轻π-π堆叠和调节非辐射衰变过程方面显示出巨大的前景，能够有效改善NIR光照射下ROS的产生。吡啶、苯并噻二唑、茚-1,2-二酮（IN）、3-（二氰亚甲基）印度-1-酮（IC）和1,3-双（二氰基甲基）茚（ID）等接受电子基团，可用于构建这类新型光疗诊断剂。然而，氰基中的强烈伸缩振动促进了非辐射衰变并抑制了ROS的产生，迫切需要能够平衡ROS和光热性能的新型电子受体单元与扭曲供体偶联结构，并与αPD-L1ICB免疫疗法结合增强抗肿瘤治疗效果。

该研究设计并合成了光疗诊断纳米颗粒（TSD NPs），其具有优异的NIR-II发射、ROS产生和光热转换性能，实现针对OSCC的光免疫和ICB免疫治疗。作者引入了含有多个杂原子的（3-（二氰亚甲基）-2,3-二氢苯并噻吩-1,1-二氧化物（DTM）的强受体来设计新型光治疗剂，得到的TSD具有较大的斯托克斯位移（∼360nm）和显著的聚集诱导发射（AIE）特征，具有1000nm左右的NIR-II发射荧光，适合荧光成像引导的光免疫治疗。

近红外激光照射下，TSD NP生成大量氧依赖性I型ROS，具备高光热转换效率（45.3%）。通过局部产生ROS和热量，TSD NPs可以有效破坏癌细胞线粒体，诱导ICD，释放DMAPs，激活CTL，并促进CTLs向肿瘤组织的募集。此外，近红外激光照射下的TSD NPs也能够上调癌细胞PD-L1的表达，适合与αPD-L1ICB免疫疗法联合使用。值得注意的是，TSD NPs与αPD-L1协同作用能够完全根除实体型OSCC肿瘤，且不会对正常组织产生不良副作用。该研究为开发有效的光疗诊断药物提供了新视角，为OSCC的临床治疗提供了潜在策略。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202405470

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