在对抗癌症的战斗中，科学家们发现了一个强大的盟友：人体自身的免疫系统。近年来，免疫治疗已成为癌症治疗的新星，它通过激活或增强患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。然而，儿童脑肿瘤免疫微环境（TIME）的研究才刚刚起步。TIME是指肿瘤内部的免疫细胞和分子环境。在这个世界里，免疫细胞如T细胞、B细胞和巨噬细胞与肿瘤细胞进行着复杂的互动。这些细胞有时能够识别并消灭肿瘤细胞，但肿瘤也发展出了多种策略来逃避免疫系统的监视。儿童脑肿瘤是儿童癌症中最常见的类型之一。与成人脑肿瘤相比，它们在生物学特性上有所不同，这使得儿童脑肿瘤的TIME研究尤为重要。最新的研究揭示即使是在被认为是“免疫冷”的肿瘤中，也存在着一定程度的免疫激活。

近期，由 Adrian B Levine 和 Cynthia Hawkins 团队发表于 Nature Communications 题为 Immuno-oncologic profiling of pediatric brain tumors reveals major clinical significance of the tumor immune microenvironment 的文章，这项研究不仅揭示了儿童肿瘤内部的免疫细胞如何影响肿瘤的生长和对治疗的反应，而且还为未来的个性化医疗提供了新的视角。

1、开发用于小儿脑肿瘤免疫肿瘤分析的临床检测

本研究中，研究者使用了NanoString nCounter系统来分析103个免疫相关基因的表达，这些基因包括特定细胞类型标志物、免疫检查点、其他治疗靶点以及炎症途径相关基因。通过与免疫组化（IHC）的比较，研究者验证了NanoString分析的准确性。结果显示，CD3和CD68基因表达与IHC阳性细胞百分比之间存在显著相关性。此外，通过与非肿瘤脑组织样本比较，研究者发现低级别胶质瘤（LGG）和高级别胶质瘤（HGG）样本中的炎症特征明显更高。

2、肿瘤炎症特征分析在小儿低级别胶质瘤中具有预后意义

为了研究 LGG 中的肿瘤免疫微环境，该研究团队分析了 224 个肿瘤样本，涵盖了儿童肿瘤中观察到的各种驱动基因改变，研究者利用包含18个基因的肿瘤炎症特征（TIS）来量化样本中的免疫激活程度。TIS是一个综合了多种免疫细胞和途径活性的单一量化指标。通过对大量儿童脑肿瘤样本的TIS分析，研究者发现在BRAF V600E突变的低级别胶质瘤中存在具有预后意义的免疫激活模式。此外，在传统上被认为是免疫冷的高级别胶质瘤中，也观察到了免疫激活和T细胞浸润。

3、突变型低级别胶质瘤形成不同的免疫微环境

由于具有相同基因驱动因素的肿瘤之间的 TIS 评分差异很大，研究团队进一步研究 LGG 免疫反应的异质性。通过对BRAF V600E突变的低级别胶质瘤进行无监督聚类分析，研究者发现了三种不同的免疫反应模式。这些不同的免疫状态与肿瘤的预后密切相关，其中高炎症特征的肿瘤预后较差。这一发现强调了在肿瘤诊断中评估TIME的重要性，并提示了免疫微环境的异质性可能对治疗反应产生影响。

4、免疫治疗反应预测

在错配修复缺陷（MMRD）的高级别胶质瘤中，研究者发现高TIS是免疫检查点抑制剂反应的重要预测因子。通过分析接受免疫检查点抑制剂治疗的MMRD HGG患者的样本，研究者发现高TIS与更好的总体生存率相关。此外，结合TIS和肿瘤突变负担（TMB）可以进一步优化对免疫治疗反应的预测。

5、免疫治疗后的免疫微环境变化

研究者还分析了接受免疫检查点抑制剂治疗的MMRD HGG患者在治疗前后的TIME变化。结果显示，治疗后大多数患者的TIS增加，表明免疫检查点抑制剂能够刺激免疫反应。然而，治疗后的免疫微环境变化复杂，需要更多的研究来理解这些变化对治疗反应的影响。

儿童脑肿瘤的TIME研究为我们提供了对抗这一疾病的新视角。随着对这一领域的了解不断深入，希望将为儿童脑肿瘤患者带来更有效、更个性化的治疗选择。在未来，我们期待免疫治疗能够成为儿童脑肿瘤治疗的重要武器，为患者带来新的生机。

Tags： Nature 子刊：揭秘儿童脑肿瘤的免疫防线