在初级和二级保健诊所中，阿尔茨海默病血液生物标志物最有希望的是血浆p-tau217，和p-tau217的百分比，Aβ42：Aβ40血浆比值。p-tau217与Aβ42：Aβ40血浆比值联用时，可提高诊断准确性。这些生物标志物必须在初级保健中进行验证，并在诊断准确性方面与标准的临床评估进行比较。

近日，医学期刊JAMA上发表了一篇题为“Blood Biomarkers to Detect Alzheimer Disease in Primary Care and Secondary Care”的文章。研究团队利用预先定义的生物标志物cutoff值，对初级保健和二级保健中临床可用的阿尔茨海默病血液检测方法，p-tau217的百分比，以及APS2（Aβ42：Aβ40血浆比值）进行前瞻性评价。结果发现使用APS2和p-tau217百分比对识别有认知症状的个体具有明显更高的诊断准确性。未来的研究应该评估这些生物标志物的血液检测如何影响临床护理。

图片来源：JAMA

主要内容

参与者和生物标志物特征

有1213名有认知症状患者（515名来自初级保健，698名来自二级保健）参与了该研究。平均年龄为74.2岁，48%为女性。初级保健和二级保健队列AD病理患病率没有差异（初级为49.9%，二级保健队列中为49.7%）。

二级保健队列中

单独APS2 vs P-Tau217的诊断性能

当预定义的单一截止值应用于二级保健队列，APS2的诊断准确率为88%，而p-tau217的诊断准确率为91%。当使用APS2时，阳性预测值为88%，阴性预测值为87%，AUC为0.96。当单独使用p-tau217的百分比时，阳性预测值为89%，阴性预测值为92%，AUC为0.97（图1A）。

采用双截止值法，使用APS2的诊断准确率为93%，阳性预测值为97%，阴性预测值为89%；12%的结果位于两个截止值之间。当单独使用p-tau217的百分比时，诊断准确率为93%，阳性预测值为96%，阴性预测值为90%；6%的结果位于中间区（图2A)。

单cutoff值下，不同队列中APS2 vs P-Tau217的诊断性能。

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初级保健队列中APS2和P-Tau217的诊断性能

当将预定义的单一截止值应用于初级保健队列时，APS2的诊断准确率为92%，而单独使用p-tau217的百分比的诊断准确率为88%。当使用APS2时，阳性预测值为91%，阴性预测值为92%，AUC为0.97。当单独使用p-tau217的百分比时，阳性预测值为86%，阴性预测值为92%，AUC为0.96（上图1B）。

采用双截止值方法，使用APS2的诊断准确率为95% ，阳性预测值为98%，阴性预测值为93%；15%的结果处于两个截止值之间。当单独使用p-tau217的百分比时，诊断准确率为91%，阳性预测值为97%，阴性预测值为86%；8%的结果位于中间区（图2B)。

双cutoff值下，不同队列中APS2 vs P-Tau217的诊断性能。

图片来源：JAMA

前瞻性分析，APS2与P-Tau217

在初级和二级保健队列中的诊断性能

当单个截止值应用于二级保健队列前瞻性和持续分析时，APS2的诊断准确率为91%，而单独使用p-tau217的诊断准确率为90%。当使用APS2时，阳性预测值为91%，阴性预测值为91%，AUC为0.97。当单独使用p-tau217的百分比时，阳性预测值为86%，阴性预测值为96%，AUC为0.97（上图1C）。

当单个截止值应用于初级保健队列时，使用APS2时，诊断准确率为89%，阳性预测值为88%，阴性预测值为90%，AUC为0.96。当单独使用p-tau217的百分比时，诊断准确率为90%，阳性预测值为86%，阴性预测值为94%，AUC为0.96（上图1D）。

当在二级保健队列中使用双截止值方法时，APS2的诊断准确率为94%，阳性预测值为96%，阴性预测值为91%；11%的结果处于2个截止值之间。当单独使用p-tau217的百分比时，诊断准确率为93%，且为阳性预测值为94%，阴性预测值为91%；6%的结果位于中间区（上图2C）。

当在初级保健队列中使用双截止值方法时，APS2诊断准确率为93%，阳性预测值为95%，阴性预测值为92%；13%的结果位于两个截止值之间。当单独使用p-tau217的百分比时，诊断准确率为91%，阳性预测值为92%，阴性预测值为90%；4%的结果位于中间区（上图2D）。

血液生物标志物性能与标准临床评价的比较

标准临床评估（没有使用生物标志物数据）二级保健队列前瞻性分析中，阿尔茨海默病病理作为结果时，痴呆专家总体诊断准确率为71%，明显低于使用APS2（92%）和p-tau217的百分比（91%）（图3A）。

类似地，在初级保健队列中，初级保健医生准确性为58%，显著低于前瞻性检测APS2（89%）和p-tau217的百分比（90%）的诊断准确性（图3B）。

比较医生的诊断性能和血液测试。图片来源：JAMA

不同认知严重程度阶段的诊断准确性

评估不同认知严重程度阶段（主观认知下降、轻度认知障碍和痴呆）的AD诊断准确性，来自二级保健队列和初级保健队列数据进行汇总并分析（图4）。当应用双截止值时，诊断的准确性显著提高，这是由阳性预测值数量的增加所驱动的。

在汇总数据中进行不同认知阶段的血液测试。

图片来源：JAMA

总结与讨论

在这项研究中，作者证明了在初级和二级保健诊所中应用预定义的血液生物标志物cutoff值p-tau217和Aβ42：Aβ40比率（APS2）导致高诊断准确性，阳性预测值和阴性预测值，且检测性能稳定。重要的是，尽管有相对较高的医学共病率，包括肾病（在初级保健队列中为26%），但血液检测仍然表现准确。

血液检测的诊断准确性较高，表明它可能适合在初级保健中实施，但未来的研究需要检验其对临床护理的影响。在二级保健队列中，血液检测的诊断准确性与FDA批准的脑脊液生物标志物相当，且更及时、更经济、更方便，有潜力取代脑脊液检测和PET。

在当前的分析中，APS2和p-tau217百分比都显示出了稳健的测试性能。在二级保健和初级保健队列中，这些生物标志物结果非常相似。在主观认知下降或轻度认知障碍患者中，APS2使用双截止值显示出更高的诊断准确性，但会导致更多的中间结果。未来的研究应探索初级保健的最佳工作流程。中间结果的患者可能适合转介到二级保健或再次进行血液检测。

局限性

本研究也有一定的局限性。首先，需要在其他国家队列中进行验证，特别是在淀粉样蛋白阳性患病率较低的队列中。其次，未来的研究还应评估更容易实施的全自动免疫分析方法。目前，质谱分析需更高的成本和需要更高的技术专业知识。第三，目前的研究并没有进一步研究p-tau217的百分比相对于p-tau217的潜在优势。在未来的研究中，比较p-tau217和p-tau217的百分比将是有价值的，特别有其他检测方法只单独测量p-tau217。

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