糖尿病患者通常需要长期依赖于外源性的胰岛素补充来实现血糖管理，目前常用的给药手段是皮下注射，往往出现疼痛、伤口感染、组织增生等问题，且单一的胰岛素给药往往会面临胰岛素抵抗的风险。普兰林肽是一种胰淀素类似物，具有延缓胃排空和抑制胰高血糖素分泌的能力，与胰岛素联用，可以很好地模拟胰腺功能，有利于在体内形成生理平衡，对血糖控制具有互补作用。

图1 胰岛素联合普兰林肽降血糖过程

事实上，胰岛素与普兰林肽在同一体系中存在不相容性，复配后会形成淀粉样蛋白沉淀，在临床使用中需要多次间隔注射，操作不规范很容易引起低血糖反应，并且复杂的给药流程大大降低了患者的依从性，阻碍了这项治疗策略的推进与发展。

近日，南京理工大学罗军教授团队与南京大学宋玉君教授团队进行合作研究，受气体发动机启发，开发了温度响应的双激素动态直肠泡沫剂（HormFoam），并设计了配套的直肠给药装置，用于胰岛素和普兰林肽的直肠无创给药。此外，结合微流控技术能够实现HormFoam的连续化制备，具有很高的临床转化性。相关研究以A temperature-responsive dual-hormone foam nanoengine improves rectal absorptivity of insulin-pramlintide for diabetes treatment为题发表在Science Advances.

研究者利用鱼骨结构的微流控芯片，制备了Pluronic F127功能化胰岛素/普兰林肽脂质体和全氟化碳纳米液滴。脂质体的独立腔室给胰岛素和普兰林肽分别提供了不同的局部微环境，有效克服复配不相容的给药缺陷，同时实现药物的缓慢释放延长有效时间。

图2 微流控芯片制备HormFoam示意图

全氟化碳具有低沸点的特性，在生理温度下能够由液体状态汽化成气体，作为发泡剂为泡沫的形成提供推进力。此外，HormFoam体系中的Pluronic F127作为起泡剂，能够降低体系的表面张力，实现直肠部位原位泡沫的产生。

图3 HormFoam起泡过程

随着大量泡沫的形成，胰岛素和普兰林肽在直肠腔道内被推动而逆行上升，达到扩大药物渗透面积、提高药物滞留时间、避免药液漏出的目的。同时，由于独特的尺寸效应和Pluronic F127功能化修饰，HormFoam可以有效克服肠道的粘液和黏膜屏障，实现胰岛素和普兰林肽的有效输送。

图4 HormFoam药物递送及吸收示意图

体内研究发现，与皮下注射相比，直肠给药HormFoam可以长时间维持血浆中胰岛素和普兰林肽的有效浓度，很好地模拟了胰腺的生理功能。不仅能够促进糖尿病小鼠长期血糖稳态的保持，同时可以改善糖尿病相关的代谢紊乱问题，降低并发症的发生。

这项研究展示了一种双激素无创给药方案用于长效血糖控制，其中微流控技术的结合，极大地提高了这项技术的临床转化潜力，对于推进糖尿病患者血糖管理具有重要意义。此外，直肠动态泡沫给药系统促进了蛋白类药物体内无创递送策略的发展，具有广阔的生物医学应用前景。

研究团队及资助：

南京大学现代工程与应用科学学院2024届博士毕业生冯淑君和南京理工大学张宇博士为本文的第一作者。南京理工大学罗军教授、南京大学宋玉君教授、南京大学/皖南医学院高彦峰博士和南京理工大学张宇博士为本文的通讯作者。本研究受到国家自然科学基金和江苏省自然科学基金的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/sciadv.adn8695

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