根据世界卫生组织（WHO）2021年报告数据，预计到2030年，全球痴呆人数将达到7800万。但比较遗憾的是，由于痴呆病因复杂，目前治疗痴呆的方式相对有限。因此，针对痴呆可改变风险因素采取行之有效的预防策略也同样重要。既往相关研究显示，2型糖尿病或增加痴呆发生风险，患者更可能罹患阿尔茨海默病或血管性痴呆。

降糖药是治疗2型糖尿病的重要方式，不同类型的降糖药对2型糖尿病患者痴呆风险的影响如何？不同特征的患者是否会产生不同结果？近日，发表于《英国医学杂志》（The BMJ）和《内科学年鉴》（Annals of Internal Medicine）的两项研究或回答了关于部分降糖药与痴呆关联关系的问题。

SGLT-2抑制剂或有助于预防痴呆

发表于BMJ的研究显示，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂或有助于预防痴呆，患者在更长的治疗期内获益更大。但由于该研究为观察性研究，因此暂时无法得出确切的因果关系，仍需有更大规模的随机对照试验来佐证。

截图来源：BMJ

这是一项基于人群的队列研究，研究数据来源于韩国健康保险数据库。研究对40~69岁、患有2型糖尿病且已使用SGLT-2抑制剂或活性对照药物[二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂]的患者各11万例（1：1倾向性评分匹配）进行分析。

平均随访670天（近2年）后，研究人员共记录到1172例新发痴呆患者，其中接受SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂的患者痴呆发病率分别为0.22/100人-年和0.35/100人-年。相比于使用DPP-4抑制剂的患者，使用SGLT-2抑制剂的患者新发痴呆风险降低了35%（HR=0.65，95%CI：0.58~0.73）。

在不同类型痴呆方面，研究人员也观察到了类似的结果：相比于使用DPP-4抑制剂的患者，使用SGLT-2抑制剂的患者：

• 需要药物治疗的痴呆风险降低46%（HR=0.54，95%CI：0.46~0.63）；

• 阿尔茨海默病风险降低39%（HR=0.61，95%CI：0.53~0.69）；

• 血管性痴呆风险降低52%（HR=0.48，95%CI：0.33~0.70）。

此外，在不同特征人群亚组也观察到了类似的结果。次要分析和敏感性分析结果也与上述结果相一致，证实了该结果的稳健性。研究人员还发现，除血管性痴呆外，其他类型痴呆治疗结局与随访时间均存在相关性，即治疗时间越长，预防痴呆效果越明显。

总之，这项基于大规模人群的队列研究结果显示，对于年龄40~69岁的2型糖尿病患者而言，相比于使用DPP-4抑制剂，使用SGLT-2抑制可将痴呆风险降低35%，且这种关联在不同类型的痴呆中也观察到了类似的结果。此外，治疗时间超过2年，则降糖药与痴呆的相关性更明显，未来应开展相关随机对照试验佐证该发现。

初代GLP-1 RA和SGLT-2抑制剂对痴呆风险影响相似

另一项发表于Annals of Internal Medicine的研究，则探索了SGLT-2抑制剂与胰高血糖素样肽-1激动剂（GLP-1 RA）与痴呆风险的关联。研究结果显示，相比于SGLT-2抑制剂, GLP-1 RA（度拉糖肽）可将痴呆绝对风险降低0.6%~2.5%，二者差异非常小，可认为几乎无差异。但该研究仅纳入了初代GLP-1 RA，因此尚不明确研究结果能否推广到所有GLP-1 RA，有待后续研究明确。

截图来源：Annals of Internal Medicine

该研究数据同样来源于韩国健康保险数据库，纳入了年龄≥60岁的2型糖尿病，且已使用度拉糖肽（1075例）或SGLT-2抑制剂（12489例）的患者。研究人员以1：2倾向性评分匹配了1038例使用度拉糖肽和2076例使用SGLT-2抑制剂的患者，并进行分析。

中位随访4.4年间，在使用度拉糖肽和SGLT-2抑制剂的患者中，分别观察到43例和69例患者出现痴呆发病，相比于SGLT-2抑制剂，度拉糖肽将痴呆发病相对风险降低了19%（HR=0.81，95%CI：0.56~1.16）。预估风险差异为-0.91%（95%CI：-2.45~0.63），换句话说，度拉糖肽将痴呆绝对风险降低范围在0.6%~2.5%。

研究指出，考虑到文章未校正糖化血红蛋白、糖尿病持续时间等影响因素，且存在仅纳入了一种GLP-1 RA等局限性，对于研究结果应谨慎解释，有待后续继续探索。

小结

总之，从上述两项研究来看，不同类型的降糖药均能一定程度地降低痴呆风险，但彼此之间又略有差异。考虑到两项研究均为队列研究，我们尚不能就哪些类型降糖药降低痴呆风险更佳得出明确结论，仍需要开展更多大型临床随机对照试验来作证这些发现。

参考资料

[1] Bin Hong, Sungho Bea, Hwa Yeon Ko, et al.Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors, Dulaglutide, and Risk for Dementia: A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med. [Epub 27 August 2024]. doi:10.7326/M23-3220 

[2] Risk of dementia after initiation of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in adults aged 40-69 years with type 2 diabetes: population based cohort study. The BMJ (2024) DOI: 10.1136/bmj-2024-079475

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