编者按

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断程序性死亡受体1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）轴来恢复耗竭的T细胞免疫，不仅可用于癌症治疗，也可能用于治疗慢性病毒感染，包括慢性乙型肝炎。目前，ICIs是包括肝癌在内的多种癌症的主要治疗方法，但尚不清楚ICIs的免疫调节作用是否对HBV病毒学控制甚至HBsAg清除有益，特别是在常规抗癌剂量下。

近期，Journal of Hepatology上发表的一项台湾研究评估了ICIs对HBsAg阳性的癌症患者和HBV相关肝癌患者的HBsAg下降及清除的影响，结果表明：患者接受ICIs治疗可能获得HBsAg清除或大幅下降，特别是在基线HBsAg < 100 IU/mL的患者中。ICIs或有助于HBsAg阳性癌症患者的乙肝临床治愈，这一发现可能为这部分患者的乙肝治疗提供新的思路。

研究方法

回顾性连续纳入2016 - 2020年接受ICIs治疗且HBsAg阳性的癌症患者（队列1，n = 118）、2020 - 2022年接受ICIs治疗的HBV相关肝癌患者（队列2，n = 44，验证组），以及未接受ICIs治疗的HBV相关肝癌患者（队列3，n = 85，对照组）。分析HBsAg清除或合并HBsAg下降> 1 log₁₀ IU/mL的相关因素。

研究结果

中位随访17.5个月，队列1中8人（6.8%）、队列2中4人（9.1%）、队列3中4人（4.7%）获得HBsAg清除。此外，队列1中4人、队列2中1人、队列3中1人HBsAg下降> 1 log₁₀ IU/mL。

这3个队列第12个月的HBsAg清除率分别为2.9%、5.3%和0%；第24个月的HBsAg清除率分别为4.3%、16.9%和0%。

第12个月和第24个月HBsAg清除或下降> 1 log₁₀ IU/mL的累积发生率分别为：3.9%、6.6%（队列1），5.3%、22.7%（队列2）。

在多因素分析中，基线HBsAg < 100 IU/mL与HBsAg清除相关（HR = 6.274，p = 0.028）。在基线HBsAg < 100 IU/mL的患者中，12个月和24个月的HBsAg清除率分别为：11.0%、16.3%（队列1），13.0%、38.4%（队列2）。而队列3中无患者在24个月内达到HBsAg清除。

在获得HBsAg清除的病例中，队列1的中位HBsAg清除时间为21.1个月，队列2为11.4个月，均短于队列3（中位55.1个月）。

在队列2中，获得HBsAg清除或HBsAg下降> 1 log₁₀ IU/mL的患者有更优OS的趋势。在对照组中也观察到类似结果。

研究结论

• ICIs可以恢复耗竭的T细胞免疫，可能有助于HBsAg阳性癌症患者的乙肝临床治愈。

• 在接受ICIs治疗的癌症或肝癌患者中观察到乙肝的临床治愈。

• 在基线HBsAg < 100 IU/mL的HBsAg阳性癌症患者中，ICIs可能加速HBsAg的清除。

肝霖君有话说

临床治愈是目前国内外指南公认的乙肝理想治疗目标，如何进一步提高临床治愈率也成为当前领域的研究热点。HBV感染导致T细胞耗竭，PD-1是其中最主要的抑制分子（相关链接），而ICIs可以恢复耗竭的T细胞免疫，因此可能有助于乙肝的临床治愈。本研究表明，HBsAg阳性的癌症或HBV相关肝癌患者患者接受ICIs治疗可能有助于HBsAg的降低和清除，特别是在基线HBsAg < 100 IU/mL的患者中。这一发现可能为乙肝临床治愈提供新的可行策略。

从本研究来看，对于基线HBsAg < 100 IU/mL的患者，ICIs可能加速其HBsAg的清除，但可能需要重复使用高剂量ICIs，并且在无恶性肿瘤的患者中，其获益-风险比仍有待商榷。此外，对于HBsAg > 100 IU/mL的患者，ICIs治疗的价值也需进一步评估。因此，仍需更大样本量、前瞻性的研究进一步探索ICIs治疗慢乙肝的可行性。

参考文献：  

Mon HC, Lee PC, Hung YP, et al. Functional cure of hepatitis B in patients with cancer undergoing immune checkpoint inhibitor therapy[J]. J Hepatol, 2024.

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