导读

BRAF联合MEK抑制剂是BRAF突变黑色素瘤患者的重要治疗选择之一，且在BRAF突变的泛瘤中显示出较好的抗肿瘤疗效。靶向药物产生毒性的主要原因包括：阻断正常细胞的目标靶点所至的瘤外靶效应；抑制非目标靶点 “脱靶效应”；化合物本身所致与靶点无关的反应。RAS-RAF-MEK-ERK级联激活是多种信号通路的中心，在许多细胞增殖相关信号通路中具有关键作用，该通路的调节剂可能产生广谱的毒副作用。

目前上市的BRAF抑制剂仅抑制BRAFV600突变单体活性，在BRAF野生型细胞中可导致ERK信号的反式激活从而皮肤过度增殖、继发肿瘤等不良事件发生。而MEK抑制剂对MEK的抑制无选择性，BRAF联合MEK抑制剂虽然可降低皮肤毒性的发生，但增加心血管等毒性的风险。

不同品牌的BRAF及MEK抑制剂的毒性谱存在一定差别，达拉非尼及曲美替尼发热综合征常见，维莫非尼及考比替尼皮肤毒性及肝损伤发生率更高。双靶治疗副作用多为轻度，通过减量或暂停给药可短期内恢复，对于部分毒性可酌情考虑小剂量糖皮质激素治疗。

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