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Alport综合征(Alport syndrome, AS)是一种遗传性肾脏疾病,特征为肾小球基底膜(GBM)以及眼、耳等其他组织基底膜的结构异常和功能障碍。患者通常会出现进行性的肾功能丧失、感音神经性听力损失和各种眼部异常。AS由编码基底膜IV型胶原蛋白α3、α4和α5链的基因变异引起。目前尚无根治性治疗方法,药物治疗主要是延缓疾病进展。
AS的发病机制涉及IV型胶原蛋白α3、α4和α5链的产生、沉积或功能异常,这导致GBM的结构异常,表现为电镜下的典型片层化和“篮网编织状”结构。IV型胶原蛋白由三条成熟α链组成三螺旋结构蛋白,不同α链的组合具有器官特异性。
目前已经建立了多种AS动物模型,例如ADAS的牛头梗模型、ARAS的英国可卡犬模型、COL4A3基因敲除小鼠模型以及XLAS的萨摩耶犬模型等,这些模型在临床和病理上均与人类AS患者相似。
AS的治疗主要是通过药物干预延缓疾病进展,如使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断剂等。RAAS阻断剂已被证明能有效减缓疾病进展。
基因治疗被视为一种潜在的治疗手段,目前尚处于临床前阶段,但已取得了显著进展:
1. 反义寡核苷酸(ASO)诱导外显子跳跃疗法:通过调节mRNA剪接,使得异常的外显子被“跳过”,从而产生功能性蛋白。
2. 转基因治疗:通过基因转移载体将正常的基因引入到细胞中,恢复或补充缺失的蛋白质。
3. 过早终止密码子(PTC)通读疗法:利用特定分子促进PTC的通读,使翻译得以继续进行,生成完整的蛋白质。
尽管基因治疗展现出巨大潜力,但仍面临诸多挑战,如提高基因转染效率、确保长期有效的基因表达、降低免疫原性以及减少脱靶转导等问题。AS的基因治疗正处于快速发展阶段,多种实验性治疗方法正在动物模型上进行测试,有望为患者带来新的治疗选择。然而,要将其转化为临床实践还需要克服一些技术和安全方面的挑战。
参考文献:
1. 沈欣,郑必霞,黄松明. Alport综合征基因治疗进展. 中华儿科杂志,2024,62(07):692-695.
2. Alport综合征协作组,国家肾脏疾病临床医学研究中心,北京医学会罕见病分会. Alport综合征诊治专家共识(2023版). 中华医学杂志,2023,103(20):1507-1525.
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