艾沙妥昔单抗（Isatuximab）是一种抗CD38单克隆抗体，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。3期IKEMA研究是一项国际性、前瞻性、随机、开放标签、阳性对照3期研究，纳入既往接受过1-3线治疗的成人RRMM患者，对比艾沙妥昔单抗联合卡非佐米、地塞米松与卡非佐米、地塞米松，既往结果显示三药方案的无进展生存期（主要终点）更长。近日《柳叶刀血液学》报告了IKEMA研究的总生存期分析结果。

IKEMA研究中，患者3:2随机分配接受艾沙妥昔单抗联合卡非佐米、地塞米松(艾沙妥昔单抗组)或卡非佐米、地塞米松组(对照组)。在艾沙妥昔单抗组，患者静脉注射艾沙妥昔单抗(28天/周期，第一个周期的第1、8、15和22天以及后续周期的第1和15天静脉注射10mg/kg)。在两个治疗组中，在第一个周期的第1天和第2天静脉注射卡非佐米20mg/m²，在第一个周期的第8、9、15和16天以及后续周期的第1、2、8、9、15和16天给予56mg/m²；静脉注射或口服地塞米松(第1、2、8、9、15、16、22和23天给予20mg)。

共302例患者随机分配：艾沙妥昔单抗组179例(59%)，对照组123例(41%)。男性169例(56%)，女性133例(44%);约1/3对来那度胺难治；约1/4为细胞遗传学高危。

数据截止时中位随访56.61个月，艾沙妥昔单抗组发生了79起(44%)生存事件，对照组发生了59起(48%)生存事件。艾沙妥昔单抗组未达到中位总生存期，对照组为50.60个月 (风险比[HR]=0.855，名义单侧检验p=0.18)；48个月生存率分别为59.7%和52.2% (基于Kaplan-Meier分析)。多数亚组的总生存期结果相一致。两组中MRD阴性患者的生存期长于MRD阳性患者。艾沙妥昔单抗组和对照组的MRD阴性率分别为34%和15%。

艾沙妥昔单抗组和对照组分别有50%和66%的患者接受了后线治疗，艾沙妥昔单抗组至下次治疗的时间(43.99个月vs 25.00个月；HR=0.583，名义单侧检验p=0.0002)和第二次无进展生存期(47.18个月vs 32.36个月；HR=0.663，名义单侧p=0.0035)均更优。

最常见的治疗期间发生的不良事件为输液反应(艾沙妥昔单抗组82例[46%]，对照组4例[3%])和上呼吸道感染(71例[40%]和34例[28%])。两组由于治疗期间发生的不良事件而停药的比例相似(艾沙妥昔单抗组24例[14%]，对照组22例[18%])，尽管艾沙妥昔单抗组用药时间多了30周。在研究治疗期间，艾沙妥昔单抗组中有12例(7%)患者和对照组中有6例(5%)患者出现与治疗相关的致命不良事件。

总结

在目前的分析中，未检测到治疗组之间的总生存期差异，也没有观察到新的安全性信号。总的来说，艾沙妥昔单抗、卡非佐米、地塞米松可作为复发或难治性多发性骨髓瘤患者的重要治疗方案。

那么问题来了，为什么艾沙妥昔单抗的无进展生存期或第二次无进展生存期的改善并未转化为总生存期优势？

随着细胞疗法和双特异性抗体等高效后续疗法的引入，使得在3期研究中评估新药物的总生存期获益变得困难(在某种程度上，IKEMA研究可能就是这种情况)。因此应该建立无进展生存期和总生存期的替代终点(如MRD)，以便更早地评估新疗法对这些生存结局的影响。值得注意的是，在IKEMA研究中，艾沙妥昔单抗组MRD阴性和阳性患者的总生存期HR为0.287。

该研究联合其他证据一起，坚定地支持联合抗CD38单克隆抗体作为大多数复发或难治性多发性骨髓瘤患者的标准治疗方案，但抗CD38单克隆抗体在这些患者中的作用可能会随着抗CD38单克隆抗体纳入一线治疗方案而改变。在新药物数量不断增加的时代，生存结局的替代终点（MRD)在临床试验的早期决策中也很有必要。

参考文献

1.Yong K, et al. Isatuximab plus carfilzomib–dexamethasone versus carfilzomib–dexamethasone in patients with relapsed multiple myeloma (IKEMA): overall survival analysis of a phase 3, randomised, controlled trial.Lancet Haematol . 2024 Jul 24:S2352-3026(24)00148-0. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00148-0.

2. Maruyama D, et al. Isatuximab plus carfilzomib–dexamethasone for relapsed multiple myeloma.Lancet Haematol . 2024 Jul 24:S2352-3026(24)00220-5. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00220-5.

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