展望，未满足的医学需求

深度表型学

深度表型学通过将详细的临床信息与分子信息（包括基因组、蛋白质组和代谢组数据）整合，能提升我们对PAH的理解，并有可能推动这种复杂疾病的管理进步。蛋白质组学分析揭示了PAH患者肺部与健康个体之间众多蛋白质的差异表达，并在PAH患者的血浆中识别出了预后标志物。外显子组或全基因组测序以及基因分型阵列数据还揭示了与PAH相关的新型、稀有和常见的遗传变异，代谢组学分析则展示了代谢谱与特发性或遗传性PAH患者生存率之间的联系。

深度表型学在PAH研究中的未来应用包括：识别具有诊断价值的标志物、评估风险、发现新的治疗靶点、预测治疗反应和监测药物效果。例如，血浆NT-proBNP水平对PAH的诊断具有高敏感性但低特异性，其他单一生物标志物尚未经过临床验证。深度表型学可能有助于发现具有更高特异性的生物标志物面板。整体血液RNA测序识别出一个包含25种RNA的面板，以87%的准确率区分PAH患者和健康对照，并与疾病严重程度和长期生存相关。无监督机器学习也被用来根据整体血液转录组学和临床标志物的组合识别出预后差、中等或良好的患者群体。国家心脏、肺和血液研究所启动的PVDOMICS计划也在结合临床和组学分析进行研究，该项目的发现表明，根据当前分类，许多肺动脉高压患者可能有多种类型的疾病，计划基于深度表型学数据更新肺血管疾病的分类。最终，肺血管研究计划GoDeep元登记目前正在从全球肺动脉高压中心收集使用超过350项常见临床参数的深度表型学数据。

预测治疗反应

当前评估PAH治疗效果的方法可能会提供一组患者的平均治疗反应，但个体反应可能有所不同。为了改善PAH治疗的获益风险平衡并优化个体患者的结果，需要采取个体化医学的方法。研究正在进行中，旨在识别帮助预测个体治疗反应的生物标志物。例如，血液样本中的高水平内皮素1与PAH患者在接受ERA、PDE5抑制剂或两者联合治疗后6分钟步行距离（6MWD）的下降相关。值得注意的是，在接受ERA单药治疗的患者中，高水平的不对称二甲基精氨酸（ADMA）与低6MWD相关。由于ADMA阻碍一氧化氮合成，PDE5抑制可能会补偿这一效应。在接受ERA治疗的患者中，ADMA水平可能有助于识别那些可能从PDE5抑制剂治疗中获益的患者。此外，激活素A和类抑制素3的血清水平已被确定为PAH患者的预后生物标志物，但这些蛋白的血清水平是否也能预测对激活素受体配体捕获物治疗的反应尚需进一步研究。全基因组关联研究发现，内皮素1通路的多态性与ERA疗效相关，RNA表达谱分析被用来识别对钙通道阻滞剂治疗有反应的PAH患者。这些方法在预测治疗反应中的实用性需要进一步验证。

右心室功能

尽管PAH的主要问题在于肺血管，而不是右心室（右心室几乎总是在肺移植后恢复），右心室功能在决定患者预后中扮演着重要角色。然而，我们对PAH中右心室功能和衰竭的机制的理解仍不完全。右心室收缩力对后负荷的适应（即右心室-肺动脉耦合）定义为心室收缩末弹性模量与动脉弹性模量的比率。右心室-肺动脉耦合有相当大的储备，从正常值1.5–2.0下降到<0.7时才会发生失耦合。

PAH治疗可以导致负荷依赖性右心室功能的恢复，但PAH药物对负荷独立性右心室功能的直接影响尚未得到充分研究。前临床证据表明，这些药物中的一些对右心室心肌有直接的不良影响。例如，在体外改良的Langendorff灌流中，ERA被发现减少了肥厚但非健康的右心室的收缩力。此外，在大鼠和患者中，内皮素A型受体和内皮素1的表达在肥厚的右心室中增加，这可能是一种补偿机制，用于在增加的后负荷下维持收缩力。一项正在进行的开放标签试验旨在评估ERA 马昔腾坦（以及在一个独立治疗组中使用的sGC刺激剂利奥西呱）对PAH患者负荷独立性收缩力和右心室-肺动脉耦合的影响。

两项临床研究评估了前列腺素类药物对PAH患者收缩力的影响，结果混杂。单次吸入伊洛前列素急性增加了右心室收缩力（心室收缩末弹性模量）并降低了基线后的负荷（动脉弹性模量），而皮下给药曲前列尼尔三个月导致了心室收缩末弹性模量和动脉弹性模量的下降，但保持了右心室-肺动脉耦合。

PDE5抑制对收缩力的影响也仍不清楚。PDE5抑制增加了右心室肥厚大鼠心肌的收缩力。然而，西地那非在晚期心力衰竭患者或心力衰竭保留射血分数患者中对收缩力的估计没有急性影响。

最后，sotatercept类似药物可能是一把双刃剑，在肺循环中具有有益效果，但对心脏却可能产生不利影响。在斑马鱼模型中，抑制ACTRIIA信号通路（通过activin-βA的功能丧失突变）干扰了心脏修复机制和心肌细胞增殖。有趣的是，ACTRIIB信号通路的增加（通过肌生长抑制素 B的过表达）也对心肌产生了不利影响。抑制ACTRIIB信号通路的药物可能比针对ACTRIIA的药物提供更大的益处。ACTRIIB配体捕获物luspatercept已获得批准用于依赖输血的β地中海贫血患者以及那些在修订版国际预后评分系统中具有非常低至中等风险的环状铁蛋白粒细胞综合症患者，且这些患者对红细胞生成刺激剂的反应不佳或不适合使用。鉴于luspatercept类似药物可能对肺循环有益而不对心脏产生不利影响，研究其在治疗PAH中的潜在疗效具有重要意义。研究性ACTRIIB配体捕获物KER-012在PAH大鼠模型中显示了良好的前临床结果，防止了肺血管重塑和右心室纤维化。在一项针对绝经后健康女性的I期试验中，KER-012耐受良好且降低了血浆NT-proBNP水平。目前，KER-012的II期临床试验正在招募患者，旨在评估KER-012与安慰剂相比的安全性和有效性，主要终点是24周内PVR的变化。

结论

尽管PAH的管理取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。Sotatercept的研制和FDA批准，自2005年西地那非批准以来首个靶向新信号通路的PAH药物，这是PAH治疗演变中的关键一步。需要解决长期安全性、多药并用以及治疗可及性的不平等问题，以改善患者的预后并减少疾病负担。对右心室功能机制及其对后负荷增加的适应性的研究可能有助于进一步推进PAH管理。此外，当前的肺动脉高压分类系统可能需要修订，以考虑中间型或重叠型疾病亚型。未来，深度表型学预计将在肺动脉高压分类、PAH诊断和风险评估、发现新的治疗靶点以及个体化医学方法的发展中发挥越来越重要的作用。

 

参考文献： Ghofrani HA, Gomberg-Maitland M, Zhao L, Grimminger F. Mechanisms and treatment of pulmonary arterial hypertension. Nat Rev Cardiol. 2024 Aug 7. doi: 10.1038/s41569-024-01064-4. Epub ahead of print. PMID: 39112561.

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