肠道疾病的发生发展，如炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC），与肠道上皮干细胞（IESC）和祖细胞的稳态失衡密切相关。CDC42作为一种重要的信号通路蛋白，在维持肠道上皮细胞极性和屏障功能中发挥关键作用，但其与肠道疾病的关系仍需进一步探究。

近日，来自美国凯斯西储大学的Xiaonan Han教授研究团队在本刊发表了题为“Monogenic deficiency in murine intestinal Cdc42 leads to mucosal inflammation that induces crypt dysplasia”的研究论文。该研究通过小鼠模型和患者样本，探讨了肠道CDC42在调控IESC稳态、黏膜炎症和肿瘤发生中的作用。

01 CDC42的异常表达与IBD、CRC发病机制相关

研究团队分析了克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者的结肠手术样本，发现CDC42的表达显著低于正常对照组。此外，CDC42在隐窝内的表达降低与UC和CD的组织学疾病活动性呈显著负相关。进一步的研究发现，CDC42在结直肠癌（CRC）组织中的高表达与疾病的严重程度呈正相关，且与CRC患者较低的生存率相关联。这些结果强调了CDC42在IBD和CRC病理进程中的关键作用，并提示其可能作为治疗干预的潜在靶点或预后评估的生物标志物。

02 小鼠肠道Cdc42的持续缺失导致黏膜炎症，进而引发隐窝异型增生

研究团队构建了Cdc42肠上皮细胞特异性敲除的小鼠——VilCre;Cdc42^f/f （图1A）。研究发现，这些小鼠出现了绒毛-隐窝结构破坏、黏膜炎症和隐窝异型增生（图1B、C、H）。这些结果表明，肠道Cdc42的持续缺失是导致黏膜炎症和隐窝异型增生的重要因素。

03 肠道Cdc42的诱导性缺失减少Lgr5⁺ IESC的数量，并增加IEC祖细胞增生和粘膜炎症

研究团队进一步构建了诱导性Cdc42缺失小鼠模型（图1D），发现Cdc42缺失显著减少了Lgr5⁺ IESC的数量，并导致了IEC祖细胞的过度增生和黏膜炎症，最终导致隐窝异型增生（图1I、J）。这些结果表明，Cdc42在维持IESC/祖细胞稳态中的关键作用，并提示其在肠道炎症和肿瘤发生中的潜在作用。

图1 肠道Cdc42的持续缺失导致黏膜炎症，进而引发隐窝异型增生（原文中Figure 3）。

04 Cdc42缺失增加小鼠对辐射诱导的结肠炎的敏感性

通过辐射诱导的损伤模型（图2A），研究团队发现Cdc42缺失的小鼠在辐射后显示出更严重的黏膜损伤和更少的再生隐窝（图2B、C）。此外，潘氏细胞迁移增加，再生隐窝中潘氏细胞的数量降低（图2D、E）。这些结果表明Cdc42在IESC/祖细胞的再生和黏膜愈合中发挥重要作用。

图2 肠道Cdc42诱导缺失增加γ射线引起的损伤（原文中Figure 4）。

05 Cdc42缺失导致结肠IEC的转化和对辐射诱导的结肠炎的敏感性增加

在老年小鼠中，Cdc42的持续缺失导致结肠IEC的过度增生、黏膜炎症和隐窝异型增生（图3B、C）。在Cdc42缺失的结肠细胞中观察到β-catenin在细胞核内的积累，这可能与衰老背景下Lgr5⁺干细胞的丢失有关。

图3 结肠Cdc42的缺失导致结肠IEC发生转化，对辐射诱发的结肠炎更敏感（原文中Figure 5）。

总之，这项研究揭示了肠道CDC42在调控IESC稳态、黏膜炎症和肿瘤发生中的关键作用。Cdc42的缺失不仅导致黏膜炎症和隐窝异型增生，还增加了小鼠对辐射诱导的结肠炎的敏感性。这些发现为理解肠道疾病的发病机制提供了新的视角，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222003300

引用这篇文章：

Dongsheng Z, Wenjuan T, Haitao N, et al. Monogenic deficiency in murine intestinal Cdc42 leads to mucosal inflammation that induces crypt dysplasia. Genes Dis. 2024;11(1): 413-429.

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