神经递质是神经免疫回路中的关键调节剂，与肿瘤进展有关。甲状腺髓样癌 （MTC） 是一种侵袭性神经内分泌肿瘤，表达神经递质降钙素基因相关肽 （CGRP），对化疗和放疗不敏感，免疫疗法的有效性尚不清楚。

2024年7月19日，中山大学肖海鹏团队在Nature Communications 在线发表题为“The neurotransmitter calcitonin gene-related peptide shapes an immunosuppressive microenvironment in medullary thyroid cancer”的研究论文，该研究比较了甲状腺髓样癌（MTC）和最常见且预后更好的甲状腺乳头状癌（PTC）的免疫微环境组成，揭示了MTC肿瘤细胞通过CGRP-CGRP受体轴抑制树突状细胞-T细胞效应的免疫抑制机制，为MTC的治疗提供了潜在靶点。

甲状腺髓样癌（MTC）是一种预后较差的罕见类型甲状腺癌。目前MTC的治疗手段以手术为主，对于局部晚期或远处转移的病人辅以酪氨酸激酶抑制剂的靶向治疗，但疗效欠佳。而免疫治疗能否提高MTC疗效目前仍未知，且MTC的肿瘤免疫微环境特征及其形成机制尚未被阐明。因此从机制层面阐明免疫治疗在MTC中的治疗前景，有望为MTC患者带来临床获益。

与此同时，近年来神经免疫学的新进展揭示了神经递质在癌症进展中的促肿瘤功能。MTC作为一种具有神经内分泌功能的肿瘤，其具有分泌神经递质——降钙素基因相关肽（CGRP）的能力，其分泌的CGRP对肿瘤的影响也值得进一步的探索。为此，研究人员对初治的7例MTC和8例PTC的肿瘤、癌旁以及外周血单核细胞样本进行了单细胞转录组测序。

研究流程图（图源自Nature Communications）

结果发现，MTC肿瘤微环境整体呈现免疫浸润低的“冷”肿瘤特点。进一步发现，MTC肿瘤细胞高表达降钙素基因相关肽CGRP，其可以作用于树突状细胞（DC）上的CGRP受体，通过激活cAMP通路并升高抑制性转录因子KLF2的表达水平，影响DC发育激活并抑制其抗原呈递、共刺激功能，进而抑制T细胞激活，使其杀伤肿瘤功能下降。最后，实验发现，应用CGRP受体抑制剂可以有效恢复受CGRP抑制的DC功能，提出CGRP受体可作为MTC潜在的免疫治疗靶标。

甲状腺髓样癌肿瘤细胞分泌CGRP，作用于树突状细胞上的CGRP受体

（图源自Nature Communications）

综上，该研究描述了甲状腺髓样癌免疫微环境特征，即免疫浸润低，CD8+T细胞不激活；提出MTC肿瘤细胞分泌的CGRP抑制肿瘤浸润树突状细胞功能，导致免疫抑制微环境形成。该研究为探索MTC免疫逃逸机制提供了全面且深入的理论依据，为MTC的治疗提供了潜在靶点。

该研究由中山大学附属第一医院内分泌科肖海鹏教授团队，甲状腺外科吕伟明教授团队，精准医学研究院王骥教授团队和林水宾教授团队等多学科团队合作完成。中山一院内分泌科肖海鹏教授是最后通讯作者，临床研究中心刘贻豪副研究员是共同通讯作者；甲状腺多学科团队的侯映彤博士和林勃主治医师为共同第一作者。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49824-7

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