分化综合征个性化管理

随着全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)等分化剂（differentiating agent）的引入，急性早幼粒细胞白血病(APL)患者的预后得到明显改善。但仍有许多患者过早死亡，特别是在高危人群中。意外和可预防的早期死亡主要是由类固醇无反应性分化综合征(DS)和致死性出血引起。

对于白细胞 (WBC) 计数升高的患者，建议使用类固醇预防DS，但最佳方案仍存在争议。此外，对类固醇不敏感的 DS 患者通常预后较差，强调了在该领域改善管理策略的必要性。苏州大学附属第一医院吴德沛教授和陈苏宁教授牵头一项3期多中心研究，给予患者不同剂量的地塞米松预防DS，并探索了芦可替尼作为 DS 二线治疗的疗效和安全性，旨在降低 APL 患者的早期死亡率，结果近日发表于《Blood Cancer Journal》。

研究方法

该3期多中心单臂 APL-01 研究(NCT04446806)纳入既往未经治疗的 APL 患者。所有患者均接受诱导治疗，包括ATRA(25 mg/m²)联合静脉注射ATO（0.16 mg/kg，最高10 mg）或口服复方黄黛片(RIF)(60mg/kg)。血细胞计数恢复后进行骨髓穿刺。根据就诊时和开始 ATRA 后的 WBC 计数给予DS 预防方案，包括细胞减灭药物（cytoreductive agents）和地塞米松（图1A）。DS 的诊断和分级标准与 PETHEMA一致：具有≥4种 DS 体征或症状（呼吸困难、不明原因发热、体重增加>5 kg、不明原因低血压、急性肾衰竭和胸部 X 线检查伴肺浸润或胸膜心包积液）的患者视为重度DS，2-3种为中度DS。

怀疑 DS 时立即开始静脉注射地塞米松（20 mg/天）治疗，如果达到有利反应，地塞米松可以逐渐减量。但如果症状/体征在24小时内未改善或在8小时内恶化，应立即开始芦可替尼 (5-20mg bid) 治疗，剂量应根据 DS 的严重程度、年龄、体重、一般状况和伴随合并症确定。一旦观察到显著改善，可交替降低地塞米松和芦可替尼的剂量。相反，如果患者进展为肾衰竭或呼吸衰竭，需要入住ICU，应停止 ATRA/砷治疗。一旦症状完全缓解，可以重新开始 ATRA/砷治疗（图1B）。

主要研究终点为DS 和重度 DS 以及早期死亡的发生率。次要终点包括完全缓解 (CR) 率、诱导期间毒性作用评估、无复发生存期 (RFS) 和总生存期 (OS)。

研究结果

该研究共纳入14家中心的111例APL患者（表1），中位随访34个月。其中高危患者33例(诊断时WBC计数>10×10⁹/L)、低危患者78例(诊断时WBC计数≤10×10⁹/L)。高危患者治疗前白细胞计数中位数为21.51×10⁹/L, 10例患者超过50×10⁹/L。

所有高危患者和78例低危患者中的57例接受地塞米松（5-10mg/天）预防DS。由于疑似DS，65例患者（40例低危和25例高危）接受了地塞米松抢先治疗（10 mg，每12小时一次）。在总体111例患者中，41例 (36.9%) 最终诊断为DS，25例 (22.5%) 为中度，16例 (14.4%) 为重度（表1）。高危患者中 DS 和重度 DS 的发生率高于低危患者 (48.5% vs.32.1%，24.2% vs. 10.3%)，但差异无统计学显著性 (p=0.057，p=0.056)。

DS 发生于 ATRA 给药开始后中位8天（2-21天），DS 最常见的特征包括体重增加 (85%)、肺浸润 (78%) 和呼吸困难 (71%)。此外，与中度DS患者相比，重度 DS 患者的呼吸困难 (p=0.013)、胸膜心包积液 (p=0.018) 和急性肾功能不全 (p=0.009) 患病率更高。

41例 DS 患者中的23例（56%）在抢先治疗后迅速缓解，而其余重度DS（12例患者）和中度DS（6例患者）患者疾病恶化。均接受芦可替尼治疗，12例反应良好，而另外6例需要无创机械通气并停用ATRA；其中5例在 72天内恢复，1例 10天后顺利脱离呼吸机。均未发生呼吸机依赖或需要有创机械通气。芦可替尼治疗的中位持续时间为12.5天（8-17天）。

65例接受抢先治疗的患者中的24例（17例低危和7例高危）最终未归为DS。其中20例表现为体重增加，2例出现不明原因发热，2例表现为一过性脉搏氧下降。所有患者在接受地塞米松联合利尿剂、抗生素、吸氧等支持疗法后均很快好转。尽管无法完全排除这些患者可能具有DS 的早期表现，但也无法排除液体超负荷和感染。此外，根据 DS 的诊断标准， DS 的单一体征或症状不足以诊断DS，因此不考虑将这24例患者纳入 DS。

30天总死亡率为1.8%(2/111)，2例高危患者死于颅内出血。未发生 DS 或感染导致的死亡。总 CR 率为98.2%。据报道，其他研究中的DS相关死亡率为8-11%。

总结

该研究支持包括类固醇和芦可替尼在内的APL个性化DS管理策略的可行性和获益，可减少早期死亡。

参考文献

Wu, Q., Yang, X., Zhang, J. et al. Improved prevention and treatment strategies for differentiation syndrome contribute to reducing early mortality in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood Cancer J. 14, 113 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01074-y

Tags： 【BCJ】急性早幼粒细胞白血病的分化综合征，个性化管理策略有助于降低早期死亡