高尿酸肾病（HN）又称痛风性肾病，是长期高尿酸血症导致尿酸晶体沉积于肾髓质间质，引发肾小管损伤、间质纤维化及慢性炎细胞浸润的慢性肾脏病。临床常用别嘌醇、非布司他、苯溴马隆等降尿酸药虽可抑制黄嘌呤氧化还原酶（XDH）或促进尿酸排泄，但皮疹、肝毒性、心血管事件等不良反应限制了长期应用。近年“肠-肾轴”理论提出：约30%尿酸经肠道排出，肠道菌群通过分解嘌呤、合成短链脂肪酸（SCFA）及调控宿主转运体（ABCG2）影响血尿酸水平；菌群失衡则加重肾脏炎症。

黄芪（Astragali Radix）益气利水，历代用于“淋证”“水肿”，现代研究提示其可抑制肾组织炎症、氧化应激与纤维化，但能否通过“肠-肾对话”干预HN尚未系统阐明。

山西医科大学梁泰刚/渠亭立团队首次整合网络药理学、肾脏/粪便代谢组学、16S rRNA测序、RT-PCR及免疫组化，揭示黄芪水提物（AAE）重塑“肾-肠”双器官代谢网络、调节菌群-SCFA轴、抑制嘌呤代谢关键酶的综合机制，为中医“健脾利湿”法治疗HN提供分子脚注。

图1 论文首图

黄芪水提物的定性与定量分析

研究采用山西恒山道地黄芪，按《中国药典》水提醇沉工艺制备AAE，批次间以毛蕊异黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷（CAL）为参照进行质量控制。UHPLC-Q-TOF-MS正、负离子模式共鉴定35种活性成分，其中黄酮26种、皂苷9种；定量结果显示AAE中CAL 0.55 mg/g、黄芪甲苷Ⅳ 0.88 mg/g、黄芪甲苷Ⅰ 1.40 mg/g，批次间RSD<5%，确保后续实验物质基础一致。研究者特别指出，CAL在肾脏组织分布高、半衰期长，为潜在药效标志物。

图2 黄芪水提物的定性与定量分析

黄芪水提物对高尿酸肾病大鼠的药效作用

以腺嘌呤100 mg/kg+氧嗪酸钾200 mg/kg连续灌胃21 d建立HN大鼠模型，血尿酸、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）分别升高2.3、2.1、1.9倍，肾指数增加，病理可见肾小管扩张、间质胶原沉积；AAE低剂量（1.5 g/kg）干预42 d后，上述生化指标恢复至接近正常，肾小管损伤评分下降48%，胶原面积减少42%，疗效优于高剂量（3 g/kg），提示存在“量-效”倒U型曲线，可能与高剂量黄酮饱和肝肾代谢阈值有关。值得注意的是，AAE显著下调血清IL-6、IL-1β，抑制尿酸晶体诱导的NLRP3炎症小体激活，体现中医“清热解毒”的现代内涵。

图3 黄芪水提物对高尿酸肾病大鼠的药效作用

 

网络药理学分析

SwissTargetPrediction筛选AAE潜在靶点681个，GeneCards+DisGeNET收录HN相关靶点905个，交集122个。Cytoscape拓扑分析锁定CAL、山柰酚-3-O-β-D-葡萄糖苷、异鼠李素、astragalin为核心活性成分，XDH、MPO、ABCG2、CYP2D6、HPRT1等10个靶点为核心靶点。KEGG富集指向嘌呤代谢、TNF/NF-κB/AMPK信号通路；GO生物过程强调“对外源性刺激反应”“胞外囊泡”，提示AAE通过“多成分-多靶点-多通路”协同干预HN。

图4 网络药理学分析

黄芪水提物对高尿酸肾病大鼠肾脏代谢组学的影响

肾脏非靶向代谢组（UPLC-Q-TOF-MS，ESI+/-）共鉴定119个差异代谢物，其中嘌呤代谢通路变化最显著：模型组黄嘌呤、尿酸蓄积，AAE显著回调；关键代谢物-酶-靶网络显示XDH、MPO、CYP2D6处于网络中心，与网络药理学结果互为验证。此外，AAE亦调节蛋氨酸-胱氨酸循环（4-甲硫基-2-氧丁酸）、嘧啶代谢（胸腺嘧啶）及类固醇合成（11-脱氧皮质酮），提示其改善HN伴随的脂质过氧化、血管内皮功能紊乱。

图5 黄芪水提物对高尿酸肾病大鼠肾脏代谢组学的影响

 

黄芪水提物对高尿酸肾病大鼠肠道菌群的影响

16S rRNA V3-V4区测序显示，HN大鼠Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）比值由2.71升至4.59，Lactobacillus丰度下降50%，Amulumruptor等条件致病菌扩增；AAE低剂量使F/B回降至3.08，Lactobacillus恢复至正常水平，并富集Faecalibaculum、Romboutsia等产丁酸菌。LEfSe分析提示AAE组标志性菌群以Clostridiaceae、Peptostreptococcales为主，二者均具备嘌呤降解基因簇（pucH、xdhA），可直接分解肠道嘌呤，减少宿主吸收。

图6 黄芪水提物对高尿酸肾病大鼠肠道菌群的影响

黄芪水提物对高尿酸肾病大鼠粪便短链脂肪酸的影响和粪便代谢组学的影响

GC-MS定量表明，模型组乙酸、丁酸、丙酸、异戊酸、己酸含量下降40%-60%，与Lactobacillus、Roseburia减少平行；AAE干预后丁酸升高2.1倍，乙酸、异戊酸升高1.5倍。丁酸通过GPR43/109A受体抑制NF-κB，减少肾小管上皮ICAM-1表达，亦能增强ABCG2膜定位，促进尿酸向肠腔排泄，形成“菌群-SCFA-肾脏”正向循环。

粪便代谢组共筛得306个差异代谢物，MetOrigin溯源显示44种源于肠道菌，14种为宿主-菌共代谢，包括黄嘌呤、胸腺嘧啶、精胺、N-乙酰-5-羟色胺等，富集于嘌呤、精氨酸-脯氨酸、谷胱甘肽代谢。Spearman相关性提示Firmicutes与黄嘌呤、精胺正相关，Bacteroidetes与尿苷、对羟苯乙酸负相关； genus水平Faecalibacillus与黄嘌呤呈最强正相关（ρ=0.82），提示该菌可能参与肠道嘌呤再循环。Bio-Sankey图进一步揭示Firmicutes、Enterocloster通过GDA、XDH、HPRT1、PNP四步酶反应驱动“腺苷→肌苷→黄嘌呤→尿酸”流向，AAE抑制该流向，减少肠道尿酸负荷。

图7 黄芪水提物对高尿酸肾病大鼠粪便短链脂肪酸的影响和粪便代谢组学的影响

通过RT-PCR与免疫组化检测肾脏关键靶点的表达

模型组肾皮质XDH、MPO、HPRT1 mRNA升高2.5、2.2、1.9倍；AAE低剂量使其降至1.2、1.3、1.1倍（P<0.01），对CYP2D6无显著影响。免疫组化显示XDH主要表达于近端小管刷状缘，AAE组阳性面积由38%降至14%，与生化下降一致，验证“抑制XDH+HPRT1双靶点”为核心机制。

图8 通过RT-PCR与免疫组化检测肾脏关键靶点的表达

小结

该研究以“肠-肾轴”为切入点，首次绘制了AAE“多成分-多靶点-多组学”干预HN的全景图：①CAL等黄酮通过竞争性抑制XDH、下调HPRT1，阻断嘌呤代谢终末环节；②恢复Lactobacillus-产丁酸菌生态，升高SCFA，强化肠道尿酸排泄；③同步改善肾组织嘌呤、嘧啶、类固醇代谢紊乱，减轻炎症-纤维化。该成果为中医“健脾益气、利湿泄浊”治则提供跨器官、跨菌群的现代科学注解，也为开发质量可控、靶点清晰的黄芪复方制剂奠定临床前基础。未来需在HN患者粪便宏基因组及随机对照试验中进一步验证，以推动黄芪“肠-肾轴”精准医学落地。

参考文献：

Qu T, Zhang N, Cai J, Li C, Zhang Y, Xu X, Zhang S, Lv W, Liang T. Integrated bioinformatics and multi-omics reveal Astragalus extract's gut-kidney axis mechanism in hyperuricemic nephropathy via purine metabolism. Phytomedicine. 2025 Oct;146:157121. doi: 10.1016/j.phymed.2025.157121. Epub 2025 Jul 31. PMID: 40774007.

Tags： 中医“益气利湿”获分子证据！黄芪让“高尿酸肾衰”大鼠肾脏指数回弹 38%，肾小管尿酸外排增强 2 倍