动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)为主的心血管疾病是我国城乡居民第一位死亡原因，占死因构成的40%以上[1]。血脂异常是导致ASCVD的核心因素，现阶段的各项临床指南中，都以他汀类药物作为血脂干预治疗的基石。他汀类药物是胆固醇合成限速酶HMGCR抑制剂，减少胆固醇合成并同时上调细胞表面LDLR，加速血清LDL分解代谢。因此，他汀类药物能显著降低血脂水平，大量循证医学证据均证实他汀类药物可显著降低ASCVD患者的心血管事件，成为现阶段临床使用最为广泛的一类降脂药物。但是长期以来也有大量关于他汀类药物临床副作用的争议，包括肝功能异常、肌肉并发症以及新发糖尿病等。荟萃分析研究表明，他汀类药物会增加药物使用者约10%的糖尿病风险[2]。近年来有研究认为，他汀影响了患者的胰岛素敏感性从而导致了新发糖尿病的发生[3]，但是他汀导致哪些组织器官发生胰岛素抵抗以及分子机制仍不明确。

2024年7月5日，厦门大学附属心血管病医院林毅君/中国科学院上海营养与健康研究所陈雁团队在Advanced Science杂志上发表题为"Short-term Statin Therapy Induces Hepatic Insulin Resistance through HNF4α/PAQR9/PPM1α Axis Regulated AKT Phosphorylation"的文章。该研究揭示了他汀类药物可以作用于HNF4α-PAQR9-PPM1α信号通路以影响肝脏胰岛素敏感性，并最终导致糖尿病发生的分子机制，对该通路的调节能改善他汀带来的糖代谢副作用。

研究者首先构建了辛伐他汀和阿托伐他汀降血脂的动物模型，发现短时间使用他汀治疗的情况下，小鼠就发生了血糖升高、胰岛素抵抗的表型，并且三周的他汀治疗主要降低了肝脏的胰岛素敏感性，而对其他组织的影响比较微弱。结合公开数据库的分析，研究者注意到肝脏PAQR9的基因表达量在他汀类药物治疗后发生了上调。PAQR9是一个在肝脏高表达的内质网支架蛋白，陈雁研究员团队在前期的研究中发现该蛋白响应营养信号并能够通过泛素-蛋白酶体系统调节肝脏的脂质代谢[4]。PAQR9敲除的小鼠在他汀类药物治疗下表现出更好的胰岛素敏感性，肝细胞也表现出更好的胰岛素响应和糖摄取能力，反映了该蛋白参与了他汀调节的胰岛素敏感性过程。

图1. PAQR9敲除有效改善了他汀导致的肝脏胰岛素抵抗

在分子机制研究中，基于PAQR9作为内质网支架蛋白发挥功能的特点，研究者通过蛋白质谱等方式鉴定出PAQR9能够直接结合磷酸酶PPM1α并抑制PPM1α。PPM1α可以通过去磷酸化MEK-ERK抑制ERK信号通路，从而间接促进了AKT磷酸化信号的调节，提高肝细胞胰岛素敏感性。抑制PPM1α可导致细胞对胰岛素的响应降低。进一步的研究发现，STUB1是该通路中介导PPM1α泛素化修饰降解的E3泛素连接酶，PAQR9作为支架促进二者的结合并加速了PPM1α的降解。敲除STUB1能够改善PAQR9过表达或PPM1α抑制导致的胰岛素抵抗。

图2. PAQR9促进PPM1α降解和胰岛素抵抗，敲除STUB1可逆转该现象

上游信号方面，研究人员发现他汀类药物可以直接结合转录因子HNF4α并抑制该因子的转录活性，而HNF4α是PAQR9的负调节转录因子，因此在他汀类药物治疗的情况下PAQR9的表达量得以上调。最后，研究者在他汀致糖尿病的动物和细胞模型上对该通路的各个环节进行了验证。他汀类药物联合HNF4α激动剂苯氟雷司、不同节食模式抑制PAQR9表达、AAV介导的肝脏特异性过表达PPM1α均能有效改善阿托伐他汀导致的肝脏胰岛素抵抗，提示该通路多个环节均可以作为潜在的胰岛素抵抗干预靶点。

图3. 肝脏过表达PPM1α能改善他汀导致的胰岛素抵抗

总之，该研究指出他汀类药物可以直接靶向肝脏的HNF4α-PAQR9-PPM1α信号通路以降低肝脏的胰岛素敏感性，为他汀类药物导致新发糖尿病的临床现象提供了一个全新的解释机制，并且该通路也可能推广到其他因素导致的2型糖尿病的发病过程中。通过药物、饮食干预或敲除PAQR9可以提高肝脏的胰岛素敏感性，显示出该信号通路是糖尿病治疗的可能靶点。

厦门大学附属心血管病医院的林毅君副研究员为论文的第一作者兼通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所的陈雁研究员为论文共同通讯作者。论文得到了厦门大学附属心血管病医院王焱教授的大力支持。研究得到了国家自然科学基金委、福建省卫健委和厦门大学附属心血管病医院的资助。

参考文献：

1. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会, 中国血脂管理指南(2023年). 中国循环杂志 38,  (2023).

2. B. B. Adhyaru, T. A. Jacobson, Safety and efficacy of statin therapy. Nat Rev Cardiol 15,757-769 (2018).

3. F. Abbasi et al., Statins Are Associated With Increased Insulin Resistance and Secretion. Arterioscler Thromb Vasc Biol 41, 2786-2797 (2021).

4. Y. Lin et al., PAQR9 regulates hepatic ketogenesis and fatty acid oxidation during fasting by modulating protein stability of PPARalpha. Mol Metab 53, 101331 (2021).

论文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202403451

Tags： Adv Sci 厦门大学附属心血管病医院林毅君/中科院营养与健康所陈雁团队揭示他汀类药物导致肝脏胰岛素抵抗的分子机制