肺癌里比较常见的基因突变是EGFR基因突变，在欧洲有12%到15%的非小细胞肺癌是这个基因突变，亚洲的患者存在这个基因突变的概率大于50%。对于存在EGFR基因突变的肺癌患者，有多种靶向药可以选择。由于目前患者确诊之后往往一线使用奥希替尼，很多患者开始担心后面的耐药问题，因为靶向药最大的问题就是耐药。

奥希替尼耐药的原因很复杂，有可能出现EGFR基因的C797S位点突变、MET基因突变、PIK3CA基因突变，另外还有可能出现CDK4/6基因扩增。对于前面几种基因突变大家比较熟悉，对于CDK4/6基因扩增大家比较陌生，对于这种情况后面怎么组合使用靶向药也不清楚，今天癌度给大家分享的治疗案例或可以给到您一些启发。

参考文献的截图

一、靶向药如何组合用，基因检测是线索

这是一名61岁的男性患者，他被确诊为左肺上叶肺腺癌。确诊病情的时候有肺内和骨转移，临床分期为T4N2M1c。使用第二代基因测序检测了35个基因，发现存在EGFR基因19号外显子非移码缺失突变，具有PIK3CA基因的H1047L位点突变，CDK4基因扩增，另外PD-L1属于表达强阳性（TPS评分大于50%）。

这个患者使用奥希替尼进行了一线治疗，2个月后的影像学检测显示病灶缩小，达到了部分缓解。然而治疗4个月后，由于肺内转移瘤的尺寸和密度增加，观察到了病情进展。尽管原发灶和骨转移灶没有变化，但是有了新病灶就是病情进展，所以这个时候患者被安排将奥希替尼和帕博西尼联合治疗，帕博西尼是针对CDK4的靶向药。

患者治疗的路线图

如上图所示，联合治疗用药的方案是每3周使用奥希替尼联合帕博西尼，随后1周不使用帕博西尼。奥希替尼的剂量是每天80毫克，联合治疗方案开始2个月后，CT影像学检查显示是病情稳定，原发病灶有所减小，没有观察到新的肿瘤病灶。药物相关毒性包括二级白细胞减少和中性粒细胞减少，一级血小板减少和皮疹。

联合治疗4个月之后，CT检查显示双肺出现毛玻璃样混浊等肺部异常，但是患者没有出现任何肺部症状，比如没有呼吸困难或咳嗦。由于没有症状，所以继续治疗了4周后重新进行检查，发现双肺不规则实质病变和结节数量增加，经过多学科会诊后患者被安排进行活检。最后在活检的样本里没有发现癌细胞，被诊断为肺炎，患者继续使用奥希替尼联合帕博西尼。治疗期间患者的症状得到了缓解，他能够进行假期旅行，进行包括滑雪等体力要求较高的活动。

二、启发，您注意到了什么？

这个患者一线用了奥希替尼，但是不幸的是很快病情进展。其实在他最初的基因检测报告里，已经显示有多种耐药基因突变，也就是这个患者的奥希替尼是原发性耐药的。但是奇怪的是PIK3CA也是激活突变，而且这个基因在EGFR的下游，为何后面就没使用PIK3CA的靶向药和奥希替尼联合？

但不管怎么样，这个已经刊登在国际学术期刊的案例给到癌度的病友一些参考，也就是如果您的基因检测也是上面的情况，且EGFR的靶向药不能很好控制病情，那么就将EGFR靶向药和帕博西尼联合，因为人家实打实给了案例报道。当然需要注意这个过程有一些不良反应，一些不适需要及时检查和控制。

参考文献：

Vincent D. de Jager, et al, Osimertinib and palbociclib in an EGFR-mutated NSCLC with primary CDK4 amplification after progression under osimertinib，npj Precision Oncology，2024.

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