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黑色素瘤是一种常见的皮肤癌,其侵袭性和死亡率都很高,对于早期黑色素瘤,手术切除是主要的治疗手段,但对于局部晚期(III期)黑色素瘤,即使手术切除,复发和转移的风险仍然很高,BRAF基因突变是黑色素瘤中常见的基因突变,大约有50%的黑色素瘤患者存在BRAF基因突变,针对BRAF基因突变的靶向治疗药物,如达拉非尼和曲美替尼,已经被证明可以有效治疗BRAF突变的黑色素瘤,辅助治疗是指在手术切除肿瘤后,为了预防复发和转移而进行的治疗,对于BRAF突变的III期黑色素瘤患者,辅助治疗可以显著提高无复发生存期和远处转移无病生存期,COMBI-AD试验是一项针对BRAF突变的III期黑色素瘤患者进行的随机对照试验,旨在评估达拉非尼联合曲美替尼作为辅助治疗的疗效和安全性。
方法
COMBI-AD 试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验,旨在评估达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF突变的III期黑色素瘤患者辅助治疗的疗效和安全性,纳入患者年龄在18岁以上,经组织学确诊为BRAF V600突变的III期黑色素瘤,接受过手术切除,并具有明确的临床随访计划,患者以1:1的比例随机分配到达拉非尼联合曲美替尼治疗组或安慰剂组,达拉非尼联合曲美替尼治疗组接受达拉非尼(150 mg,每日两次)和曲美替尼(2 mg,每日一次)治疗12个月,或直到疾病复发、出现不可接受的毒性反应、撤回知情同意书或死,安慰剂组接受匹配的安慰剂治疗。主要终点为无复发生存期(RFS),次要终点为总生存期(OS),远处转移无病生存期(DMFS),安全性。
研究结果
无复发生存期(RFS):达拉非尼联合曲美替尼组的RFS优于安慰剂组(复发或死亡HR为0.52;95% CI 为 0.43 至 0.63)。总生存期(OS):中位随访时间为8.33年(达拉非尼联合曲美替尼组)和6.87年(安慰剂组),研究结果显示达拉非尼联合曲美替尼组的总生存期优于安慰剂组,但差异没有统计学意义(死亡风险比[HR]为0.80;95%置信区间 [CI] 为0.62 至 1.01;P值为0.06)。远处转移无病生存期(DMFS):达拉非尼联合曲美替尼组的DMFS优于安慰剂组(远处转移或死亡 HR 为 0.56;95% CI 为 0.44 至 0.71)。
安全性分析
两组患者均报告了不良反应,但大多数为轻度至中度,最常见的治疗相关不良反应包括皮疹、发热、疲劳、恶心和呕吐,达拉非尼联合曲美替尼组报告的严重不良反应发生率高于安慰剂组(41% vs. 13%),但大多数为已知的不良反应,且可通过调整剂量或对症治疗得到控制,未发现新的安全性信号,COMBI-AD 试验的安全性分析结果表明,达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的安全性良好,可以作为BRAF突变的III期黑色素瘤患者的有效辅助治疗方案。
结论
达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗可以显著提高BRAF突变的III期黑色素瘤患者的无复发生存期和远处转移无病生存期,降低复发和转移的风险,虽然总生存期获益没有达到统计学意义,但联合治疗组的死亡风险比安慰剂组低20%,并且在BRAF V600E突变的患者中,死亡风险降低了25%,达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的安全性良好,未发现新的安全性信号,达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的疗效与免疫检查点抑制剂相似,但安全性更好,且没有长期的安全性担忧,COMBI-AD 试验的结果为BRAF突变的III期黑色素瘤患者的辅助治疗提供了重要的参考,有助于临床医生制定个体化的治疗方案。
原始出处
Long GV, et al. 2024. Final Results for Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. New England Journal of Medicine.
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