自身免疫性多内分泌腺病综合征1型（APS-1），由于自身免疫调节因子（AIRE）基因缺陷引起，是一种自动免疫病，表现为自身反应性T细胞逃避胸腺的负选择，渗透到多个器官，并引发自身免疫损伤。此疾病对患者的影响极为严重，常见症状包括脱发、念珠菌病、指甲畸形、胃炎、肠炎、关节炎、干燥综合症、荨麻疹和甲状腺炎等。尽管有关自身免疫疾病的研究一直在持续，APS-1的确切效应机制尚不完全明了。本研究旨在探究干扰素-γ（Interferon-γ, IFN-γ）在APS-1中的作用，并测试JAK抑制剂Ruxolitinib对此病的治疗潜力。

本研究采用前瞻性自然历史研究方法，包括在美国进行的临床研究和基于Aire基因敲除小鼠（Aire−/−）的实验模型。首先，在患有APS-1的患者中评估IFN-γ在血液和受累器官中的mRNA及蛋白表达。随后，通过Aire−/−Ifng−/−小鼠模型和使用JAK抑制剂Ruxolitinib治疗的Aire−/−小鼠来检验IFN-γ的致病角色。根据这些发现，我们对五名患者进行了Ruxolitinib治疗，并评估了临床、免疫学、组织学、转录组和自身抗体反应。

研究结果

在APS-1患者中，IFN-γ在血液和所有检查的自身免疫受累组织中反应增强。Aire−/−小鼠显示出由T细胞选择性增加的IFN-γ产生，以及在多个器官中增强的IFN-γ、磷酸化的信号转导和转录激活因子1（pSTAT1）、以及CXCL9信号。通过Ifng基因敲除或Ruxolitinib介导的JAK-STAT阻断能够在Aire−/−小鼠中正常化IFN-γ反应，并阻止T细胞浸润和器官损伤。对五名患者的Ruxolitinib治疗导致T细胞源性IFN-γ水平下降、IFN-γ和CXCL9水平正常化，并缓解了脱发、口腔念珠菌病、指甲畸形、胃炎、肠炎、关节炎、类干燥综合征、荨麻疹和甲状腺炎等症状，治疗期间未发现Ruxolitinib的严重不良反应。

Aire −/− Ifng −/− 和 Aire −/− 小鼠在有无Ruxolitinib治疗下的生存率和器官损伤

本研究结果强调了APS-1中由过度的、多器官IFN-γ介导的反应特征，并揭示了JAK抑制剂Ruxolitinib治疗的前景。在五名患者的临床试验中，Ruxolitinib能显著减少由自身免疫反应引发的各种症状，提供了一种潜在的新治疗策略。这些发现支持未来进行更广泛的临床试验，以验证JAK抑制剂在防治APS中的有效性和安全性。

原始出处：

The Role of Interferon-γ in Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1. N Engl J Med. 2024 May 30;390(20):1873-1884. doi: 10.1056/NEJMoa2312665. PMID: 38810185.

Tags： NEJM：JAK抑制剂Ruxolitinib在治疗自身免疫性多内分泌腺病综合征中的有效性