溶瘤病毒（OVs）是一种新型肿瘤免疫疗法，可选择性感染并杀伤肿瘤细胞，对正常细胞的损伤较小。既往，溶瘤病毒已在鼻咽癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤中表现出优异的抗肿瘤效果，是治疗实体瘤极具前景的策略。近期，溶瘤病毒疗法在膀胱癌和胰腺癌的治疗方面取得一定进展。

▲溶瘤病毒抗肿瘤机制（截图来源：参考文献[1]）

溶瘤病毒疗法联合帕博利珠单抗治疗膀胱癌，完全缓解率近60%

发表于《自然-医学》（Nature Medicine）的一项研究显示，使用cretostimogene grenadenorepvec（5型溶瘤病毒）膀胱内给药联合帕博利珠单抗治疗膀胱癌12个月时，患者完全缓解率为57.1%，且无一例患者病情进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。

截图来源：Nature Medicine

对于原位癌（CIS）和高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者而言，卡介苗（BCG）膀胱灌注是首选的一线治疗策略，但仍有部分患者要面临灌注失败的困境。本次发表的CORE-001研究纳入卡介苗膀胱灌注后失败的NMIBC成人患者35例，所有患者均接受膀胱内注射cretostimogene grenadenorepvec，以及帕博利珠单抗治疗。

治疗第12个月时，研究人员通过膀胱镜检查、尿细胞学检查等方式，评估意向治疗人群完全缓解率（主要研究终点），结果显示完全缓解率达到了57.1%（20/35）。

次要研究终点为任意时间的完全缓解率、缓解持续时间和安全性等。研究结果显示，治疗3个月和24个月时，分别有82.9%（29/35）和51.4%（18/35）的患者达到完全缓解。中位随访时间为26.5个月，中位缓解持续时间尚未达到（95%CI：15.7~尚未达到）。

安全性方面，共有5例（14.3%）患者发生了3级治疗相关不良反应，均与cretostimogene grenadenorepvec无关。无一例患者进展为MIBC，可归因于cretostimogene grenadenorepvec的不良事件等级均较低且具有自限性，且均表现为与膀胱相关的症状。

溶瘤病毒疗法治疗转移性胰腺癌，患者可存活近5年！

另一项溶瘤腺病毒疗法在转移性胰腺癌的1期剂量递增临床试验也带来了好消息，该结果尚未观察到最大耐受剂量，但目前测试剂量下已显示出具有临床意义的中位总生存期（OS），最高剂量的患者中位OS长达18.4个月。不良事件主要为1~2级，无需临床干预。该研究发表于Biomedicines。

截图来源：Biomedicines

研究人员表示，目前的结果是令人欢欣鼓舞的，这为开展下一阶段的研究奠定了扎实的基础，也为转移性胰腺癌患者提供了新的治疗希望，期望在不久的2/3期临床试验中能够有更好的结果。

这项单中心、非随机、剂量递增1期研究纳入了12例转移性胰腺癌患者，所有患者均接受胰腺肿瘤内注射溶瘤病毒，注射2天后使用5-氟胞嘧啶，之后的2周（注射溶瘤病毒后约21天）临床医生将决定是否开展化疗。研究主要终点是溶瘤病毒最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性。

除1例患者外，其他患者均接受了至少3个周期的化疗。共观察到121起不良事件，其中94%为1~2级不良事件，无需临床干预。

本次研究尚未达到最大耐受剂量，研究人员假设可以在目前最大用药剂量基础上，安全地使用更高剂量的溶瘤病毒。

此外，研究人员还进行了总生存期（OS）分析，从随访数据来看，接受目前最高剂量的溶瘤病毒患者可获得更长的OS（18.4个月），而接受最低剂量的溶瘤病毒患者OS仅为3.5个月。据论文所述，这是研究人员所知的首个转移性胰腺癌患者在1期试验中位OS可达到18个月的研究。

值得特别关注的是，研究人员发现1位患者接受治疗后原发肿瘤缩小了70%，原本的肺转移和肝转移也都完全消失，患者存活了近5年（59.1个月），值得进一步分析。

据公开资料，目前溶瘤病毒在肿瘤领域进入临床关键阶段的药物共有21款，其中进入3期临床的关键药物6款，Ⅱ期15款。

参考资料

[1] 赵语曈，林园. 溶瘤病毒的肿瘤治疗进展. 中国细胞生物学学报, 2023, 45(12): 1818–1828. DOI: 10.11844/cjcb.2023.12.0007

[2] Li R, Shah PH, Stewart TF, et al. Oncolytic adenoviral therapy plus pembrolizumab in BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer: the phase 2 CORE-001 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03025-3

[3]赵子懿,吴玉伟,李明东,等.卡介苗膀胱灌注用于中高危NMIBC患者治疗的有效性和安全性:一项真实世界研究[J].临床泌尿外科杂志, 2023, 38(12):910-914.DOI:10.13201/j.issn.1001-1420.2023.12.004.

[4] Bhatnagar AR, Siddiqui F, Khan G, et al. Long-Term Follow-Up of Phase I Trial of Oncolytic Adenovirus-Mediated Cytotoxic and Interleukin-12 Gene Therapy for Treatment of Metastatic Pancreatic Cancer. Biomedicines. 2024 May 11;12(5):1065. doi: 10.3390/biomedicines12051065. PMID: 38791027; PMCID: PMC11118039.

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