尽管在了解高血压遗传结构方面取得了进展，但非编码遗传变异如何影响高血压仍不清楚。研究它们与DNA甲基化的相互作用对于破译这种复杂疾病的遗传机制至关重要。

2024年6月6日，天津医科大学余鹰及上海交通大学Wang Yan共同通讯在Circulation Research在线发表题为“Genome-Wide Methylation Analysis Reveals a KCNK3-Prominent Causal Cascade on Hypertension”的研究论文，该研究利用全基因组甲基化分析揭示了KCNK3在高血压中的重要因果级联。该研究发现DNA甲基化相关的遗传效应，特别是在非CpG岛和非编码远端调控区，显著促进高血压易感性。在高血压人群中发现了不同的甲基化数量性状位点模式，并观察到高血压的发病受到遗传效应通过去甲基化过程传递的影响。

通过证据驱动的优先排序和体内实验发现，细胞类型特异性增强子中的rs1275988是一个显著的高血压致病变异，通过调节局部DNA甲基化和相应的Kcnk3基因表达和血管重塑的改变来加剧高血压。当暴露于高盐饮食时，rs1275988^C/C基因型小鼠表现出加重的高血压和显著的血管重塑，突出表现为主动脉壁厚度增加。rs1275988的C等位基因与DNA甲基化水平升高相关，通过减弱Nr2f2在增强子位点的结合来降低Kcnk3基因的表达。该研究揭示了高血压遗传变异和DNA甲基化之间复杂相互作用的新见解，强调了低甲基化在高血压发病中的潜力，并确定rs1275988是血管重构的一个因果变异。

原发性高血压占人类病例的85%至95%，是全世界心血管发病率和死亡率的主要危险因素。尽管通过全基因组关联研究(GWASs)等技术在揭示原发性高血压的遗传结构方面取得了重大进展，但迄今为止发现的遗传变异仅占高血压遗传能力的一小部分。绝大多数这些变异位于非编码区，这意味着它们可能通过调节机制而不是通过蛋白质编码变化发挥作用。这突出了人们对这种疾病的理解中一个持续不明确的领域，这些遗传变异影响高血压的确切分子机制尚未完全阐明。一个有希望的研究途径在于表观遗传学领域，特别是DNA甲基化的作用。DNA甲基化是与原发性高血压发病机制有关的一个基本分子过程，可能会受到基因变异对这一甲基化过程的影响。

介导遗传变异对DNA甲基化模式影响的甲基化数量性状位点(meQTLs)的鉴定和表征具有挑战性，迄今为止，其研究范围有限目前的方法主要依赖于DNA甲基化阵列，如Infinium HumanMethylation450阵列(450k)或Infinium MethylationEPIC BeadChip (EPIC)，靶向最多约850k个位点(占总CpGs的3%)，主要靶向CpG岛(CGI)区域。这种狭窄的焦点使得基因组的很大一部分未被探索，限制了人们对遗传变异对DNA甲基化影响的全谱的理解。此外，DNA去甲基化的动态变化，如通过5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)、与表达数量性状位点(eQTLs)的相互作用，以及与GWAS数据的整合，为探索DNA甲基化介导的遗传效应及其潜在机制提供了多个视角。这种多方面和系统的方法对于阐明支撑高血压的遗传机制至关重要它要求开发能够提供整个基因组DNA甲基化的全面快照的策略，包括经常被忽视的非CGI区域，并且可以有效地将这些DNA修饰与遗传变异联系起来。

文章模式图（图源自Circulation Research ）

该研究利用全基因组亚硫酸盐测序(WGBS)揭示了高血压和正常血压人群全基因组遗传变异和DNA甲基化之间的复杂关系。利用高分辨率DNA甲基化分析鉴定了918份男性血液样本中的等位基因特异性甲基化(ASM)和相关的meQTLs。值得注意的是，在非CGI区域广泛存在与DNA甲基化相关的遗传效应，这对高血压易感性有显著影响。背景特异性和共享的meQTLs在高血压人群中显示出独特的模式，表明DNA甲基化水平在高血压易感性中发挥作用。

高血压的出现是通过去甲基化过程遗传效应的传递所影响的。此外，通过局部DNA甲基化影响血管中KCNK3(小鼠KCNK3)基因的表达，发现rs1275988是原发性高血压的潜在致病变异。rs1275988的高血压风险等位基因C(一种CpGSNP meQTL)诱导其自身CpG的高甲基化，进而阻碍Nr2f2驱动的Kcnk3转录，导致盐胁迫小鼠的高血压表型升高。该研究阐明了原发性高血压中遗传学和表观遗传学的复杂相互作用，强调了非CGI区域和情境共享或情境特异性meQTLs的重要性，并为高血压的创新诊断和治疗铺平了道路。

原文链接：

https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.124.324455

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