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脑常染色体显性动脉病伴有皮层下梗死和白质脑病(CADASIL)的脑出血(ICH)和脑微出血(CMB)在东亚人中比在欧洲白人中更为常见。有学者假设假设这种种族差异是由东亚特有的NOTCH3 p.R75P突变造成的。
因此,来自日韩的学者开展了这项回顾性观察研究,纳入了日本和韩国队列中的 118 例脑常染色体显性动脉病伴有皮层下梗死和白质脑病的患者。使用准泊松回归模型研究了p.R75P突变是否与无症状ICH和多发性CMB(>5)相关。随后对NOTCH3胞外结构域蛋白结构进行了芯片预测,并对部分患者皮肤血管中的NOTCH3胞外结构域免疫染色进行了分级,随后对p.R75P突变与其他常规突变进行了比较。
结果显示,在 63 名日本患者(中位年龄 55 岁;56% 为男性)中,有 15 人存在 p.R75P 突变,在调整年龄、性别、高血压和抗血栓药物后,该突变与无症状 ICH(调整后相对风险为 9.56,95% CI 为 2.45-37.31)、多发性 CMB(3.00,1.34-6.71)和无颞极病变(4.91,2.29-10.52)显著相关。在韩国队列(n = 55;中位年龄 55 岁;51% 为男性)中,p.R75P 突变(n = 13)也与无症状 ICH(8.11,1.83-35.89)、多发性 CMB(1.90,1.01-3.56)和无颞极病变(2.32,1.08-4.97)相关。此外,p.R75P组的CMB总数显著高于非p组。R75P组(中位数[IQR] 9 [3–15] vs 1 [0–5];p = 0.003),大叶、非大叶和深部 CMB 的显著性一致(中位数 [IQR] 2 [1–7] vs 0 [0–1];p = 0.001、5 [2–10] vs 1 [0–3];p = 0.011、5 [1–9] vs 1 [0–4];p = 0.026)。
结构分析表明,在常规突变中,溶剂暴露的游离半胱氨酸硫醇直接导致聚集,而在 p.R75P 中,立体化学不相容的脯氨酸残基结构降低了正确的二硫键形成概率,间接导致聚集。在病理学上,与其他常规突变相比,p.R75P 突变导致的血管 NOTCH3 细胞外结构域积聚较少。
综上,本研究表明证明了 NOTCH3 p.R75P 突变与出血表型(包括症状性 ICH 和多发性 CMB)之间的显着关联,以及日本和韩国队列中颞极病变发生率较低的显着关联,这是 CADASIL 中一种新的基因型-表型相关性。
原始出处:
Pro-Hemorrhagic Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy Associated with NOTCH3 p.R75P Mutation with Low Vascular NOTCH3 Aggregation Property. https://doi.org/10.1002/ana.26916
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