放射治疗（RT）是癌症的重要临床治疗方式。然而，非选择性、对正常组织的毒性和放疗抗性严重限制了RT的应用。在本研究中，福建师范大学黄维教授、杨震教授和南方医科大学喻志强教授等人开发了一种多功能的X射线诊疗纳米抗氧化剂（XTN），以防止正常组织的氧化损伤，并诱导系统而强大的抗癌免疫。XTN具有NIR-II光声成像特性，可通过精确识别肿瘤边缘，从而提高RT的准确性。此外，XTN是一种纳米抗氧化剂，可提高正常细胞辐照后的细胞活力。最重要的是，XTN清除TME中的ROS，以保持释放的高迁移率组蛋白B1对树突状细胞的刺激活性，并恢复T细胞的免疫功能。同时，XTN在酸性TME中实现电荷逆转，特异性释放免疫调节剂（去甲基斑蝥素，DMC），抑制蛋白磷酸酶-2A活性并减少调节性T细胞分化。在双侧4T1肿瘤模型中，XTN介导的放射免疫疗法显著增强全身抗肿瘤免疫反应，并诱导对肿瘤生长的持久免疫记忆。相关工作以“Immunoregulatory Engineering of Semiconducting Charge-reversal Nanoantioxidant for Ameliorating Cancer Radioimmunotheranostics”为题发表在Advanced Materials。

【文章要点】

如图1所示，作者提出了一种通用的X射线治疗纳米抗氧化剂（XTN），以调节TME中免疫反应细胞和免疫抑制细胞之间的平衡，同时保护正常细胞免受氧化损伤。为了清楚地区分肿瘤边缘，作者首先设计了一种半导体聚合物（SP），用于高分辨率的体内NIR-II窗口光声（PA）成像。SP是通过喹喔啉基衍生物与2,5-双（三甲基锡基）噻吩之间的Stille缩聚合成的。同时，作者以2,2'-偶氮二（2-甲基丙腈）为引发剂，使用可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT聚合）合成了pH敏感的DMC基聚合物（PSDP）和抗氧化剂2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基（TEMPO）基聚合物（TP）。DMC是一种强效蛋白磷酸酶（PP2A）抑制剂，通过酸不稳定的β-羧酰胺键作为侧链与PSDP偶联，在生理pH下稳定，但在酸性TME pH下水解释放DMC。同时，TEMPO，一种可回收的清除ROS的氮氧化物自由基，也被修饰到TP上作为其侧链。最终，两亲性聚合物PSDP和TP与SP可自组装形成X射线治疗纳米药物（XTNs）。

图1 XTN

XTN可清除正常细胞中的有害ROS，提高RT后的细胞活力。此外，使用XTN清除TME中的ROS，可以保持释放的高迁移率族蛋白B1对树突状细胞的刺激活性，恢复T细胞的免疫功能。此外，XTN通过在酸性TME中释放免疫调节剂（去甲基斑蝥素，DMC）可实现电荷逆转。同时，特异性释放的DMC抑制PP2A活性，PP2A活性下调叉头盒蛋白P3（FOXP3）的表达，并通过过度激活mTORC1信号减少幼稚CD4 T淋巴细胞的Tregs形成。在双侧4T1肿瘤模型中，XTN与RT的联合治疗可导致约100%的小鼠存活率。此外，这种策略诱导了免疫介导的远端效应和对肿瘤生长的免疫记忆（图2）。

图2 抗肿瘤放射免疫治疗示意图

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202402929

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