研究背景

以阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗（DAPT），已经成为经皮冠状动脉介入（PCI）术后患者的标准治疗。但是，阿司匹林在临床使用中存在一定的局限性，例如胃肠道损伤、不耐受或者过敏，这些情况会影响患者的依从性甚至导致不良事件的发生[1-3]；DAPT循证依据中，迫切需要一种可以替代阿司匹林的药物[4]。

与阿司匹林不同，吲哚布芬在减少血小板血栓素A2生成的同时对血小板以外的前列环素影响小；这意味着其具有更好的血小板选择性、胃肠道耐受性和更低的不良反应[5]。而且，吲哚布芬是可逆的环氧化酶1（COX1）抑制剂，停药后血小板功能恢复较快，出血的风险也较低[6]。然而，目前尚缺乏大规模依据支持在PCI术后患者中联合使用吲哚布芬与P2Y12受体抑制剂。

基于上述背景，葛均波院士领衔的OPTION研究旨在氯吡格雷基础上比较吲哚布芬和阿司匹林在PCI术后患者中的疗效和安全性。

研究设计

OPTION研究是一项随机、开放标签、前瞻性、终点盲、非劣效性的多中心研究。2018年1月11日至2020年10月12日，在全国103家心血管中心共入组4551例患者，这些患者均是肌钙蛋白阴性且接受了冠脉药物洗脱支架（DES）置入，在术后24小时内按照1:1的比例随机分为两组：（1）吲哚布芬联合氯吡格雷的DAPT组（吲哚布芬 100 mg bid + 氯吡格雷 75 mg qd，n=2258）；（2）传统DAPT组（阿司匹林 100 mg qd + 氯吡格雷 75 mg qd，n=2293）。两组患者均进行一年的临床随访。

研究终点

主要终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、缺血性卒中、明确的或可能的支架内血栓或BARC出血（2、3或5型）。

次要疗效终点：包括心血管死亡、非致死性心梗、缺血性卒中、明确的或可能的支架内血栓。

次要安全终点：BARC2型、3型或5型出血。

研究结果

基线特征：

患者平均年龄为61.1岁，65.2%的患者为男性，1983例（43.6%）患者诊断为稳定型冠脉疾病，2568例（56.4%）患者诊断为不稳定型心绞痛，67.2%患者合并高血压，34.5%患者合并糖尿病，6%患者既往有心肌梗死，5.6%患者既往有脑卒中，6.2%患者为ARC定义的高出血风险（HBR）,24.7%患者被定义为复杂PCI；两组间的患者基线特征大致相似，血管病变情况及PCI复杂程度相近。

表1 意向治疗人群基线特征

主要终点：

吲哚布芬 DAPT 组和阿司匹林 DAPT 组分别有 101 例（4.47%）和 140 例（6.11%）患者发生了主要终点事件（绝对差异-1.63%；95%CI: -2.93% ~-0.33%；P非劣效性<0.001）；吲哚布芬组显著降低了27%的主要终点事件风险（HR = 0.73, 95%CI 0.56～0.94, P = 0.015）。

表2 意向治疗人群12个月临床终点事件

次要疗效终点

吲哚布芬DAPT组有34例（1.51%）患者发生了缺血性事件，而传统DAPT组有32例（1.40%）发生了缺血性事件，两组之间无明显差异（HR=1.08；95%CI：0.67 ~ 1.75；P=0.76）。疗效终点各组成事件的发生率在两组之间均无明显差异；其中，确定或可能支架内血栓发生率在两组中均较低，吲哚布芬组为0.22%，阿司匹林组为0.17%。

次要安全终点

吲哚布芬DAPT组和阿司匹林DAPT组分别有67例（2.97%）和108例（4.71%）患者发生了BARC 2、3或5型出血事件；吲哚布芬组降低了37%的出血风险（HR=0.63，95% CI：0.46~0.85, P=0.002) ，主要是BARC 2型出血风险降低了52%（1.68% 比 3.49%, HR=0.48, 95%CI: 0.33 ~ 0.70, P<0.001）；但是，两组的BARC3型出血（1.06% 比 1.05%）和5型出血（0.22% 比 0.17%）无明显差异。

亚组分析：

    在亚组分析中，不论患者年龄、性别、当前吸烟状态、是否合并糖尿病、高血压病、既往是否有卒中史、肌酐清除率水平、是否使用质子泵抑制剂、是否为多支血管病变、ARC定义高出血风险以及复杂PCI等情况，均无交互作用，结果一致。

总结

OPTION研究是首个探究在冠状动脉药物洗脱支架植入术后以P2Y12受体抑制剂为基础替代阿司匹林的有效性和安全性的大规模随机对照研究。研究结果表明，在肌钙蛋白阴性且接受DES置入的冠心病患者中，吲哚布芬联合氯吡格雷DAPT治疗在有效性和安全性上并不劣于阿司匹林联合氯吡格雷DAPT治疗；两组缺血性事件均较低、且没有统计学差异；吲哚布芬组降低了37%的BARC 2、3或5型出血风险，主要源于BARC 2型出血风险降低了52%。该研究结果不仅为阿司匹林不耐受或者不依从患者提供了转换药物的策略，而且还为滋扰性出血或者高危出血患者提供了可供选择的DAPT治疗策略。

2017年发表于LANCET的GEMINI-ACS-1研究尝试在急性冠脉综合征患者中探索2.5mg bid利伐沙班替代阿司匹林的安全性。尽管GEMINI-ACS-1研究显示与传统DAPT治疗相比，低剂量利伐沙班联合P2Y12受体抑制剂的双通路抗栓治疗发生TIMI临床严重出血的风险相似，但国际血栓与止血大会（ISTH）定义的大出血发生率显著升高[7]。在临床实践中，吲哚布芬被认为是阿司匹林不耐受或过敏情况下的替代药物[4]，但在OPTION研究之前，尚无在需要DAPT治疗的患者中进行吲哚布芬和阿司匹林的头对头随机对照比较。我们的结果为吲哚布芬与氯吡格雷联合应用的可行性提供了证据。

随着PCI器械的发展和技术的进步，降低出血风险也是提高临床获益的重要驱动力。BARC 2型出血事件可能不会危及生命，但可能导致抗血小板治疗终止或不依从，这与主要不良心血管事件（MACE）风险显著增加相关[8-10]。TRACER研究也显示，BARC 2型出血与抗血小板治疗患者死亡率增加显著相关[10]。

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