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DUO研究是一项全球性、多中心、开放标签、随机III期研究,纳入既往接受过≥1线治疗的患者,旨在比较口服PI3K抑制剂(PI3Ki) 度维利塞(duvelisib)与抗CD20单抗奥法妥木单抗(ofatumumab)治疗复发/难治(R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的疗效和安全性。
对于意向治疗人群(ITT), 319例患者按1:1的比例随机分配,接受度维利塞25mg每日两次口服(n=160)或奥法妥木单抗(n=159)静脉注射(每周1次共8次,然后每月输注达4个月)。患者中位年龄为69岁,61.4%接受过≥2线既往治疗,32%为del(17p)和/或TP53突变的高危人群。根据另一个研究,初始治疗进展后3个月,奥法妥木单抗组90例(57%)交叉至度维利塞组,度维利塞组9例(6%) 交叉至奥法妥木单抗组。
在ITT人群的初步分析中,度维利塞显示独立审查委员会(IRC)的无进展生存期(PFS)显著优于奥法妥木单抗[中位13.3个月 vs 9.9个月;风险比(HR)=0.52;p<0.0001],且在包括高危患者在内的所有亚组中均保持PFS优势。在初步分析中,两个治疗组的中位总生存期(OS)均未达到,12个月OS率均为86% (HR=0.99)。
《Haematologica》近日发表了DUO研究中位随访63个月的最终OS分析,所有患者均停止治疗。在ITT人群中,度维利塞组和奥法妥木单抗组的中位OS为52.3个月和63.3个月(奥法妥木单抗组包括90/159例交叉至度维利塞的患者)(HR=1.09);在既往治疗≥2线的亚组人群中,中位OS为43.9个月和46.8个月(HR=1.06 )。两组的OS无统计学差异(图1A、B)。此外,在ITT人群中预先指定的难治/早期复发亚组中(n=98),HR为0.77。
HR没有足够的信息来评估组间差异,而5年受限平均生存时间(RMST)可能是量化组间差异的更好指标,因为5年后的死亡率非常低(度维利塞组和奥法妥木单抗组分别有4例和3例死亡),低事件发生率会影响HR估计的准确性。为了提高解释和精度,使用5年RMST总结来评估治疗差异(表1)。
5年RMST差异不明显 (ITT人群:度维利塞少12天;≥2个既往治疗人群:度维利塞多27天)。方案指定的难治/早期复发状态亚组(n=98)显示,度维利塞的疗效差异为6.2个月。虽然对难治性/早期复发状态亚组的分析被认为是探索性的,但结果表明,与奥法妥木单抗相比,度维利塞治疗的重度经治或难治性患者有获益的趋势。
度维利塞组的研究药物使用时间是奥法妥木单抗组的两倍多,中位暴露时间分别为12个月和5个月。
度维利塞治疗期间发生的不良事件(TEAE)见表2。
自DUO研究启动以来,治疗前景已经发生变化,患者群体也发生变化,现在已经包括BTK或BCL-2抑制剂。鉴于这些变化,未来的研究将探索PI3Ki在BTK后的疗效和安全性、度维利塞联合其他药物、以及将度维利塞作为其他治疗的桥接,从而将为临床实践提供信息。
参考文献
Danilov AV,et al.The phase III DUO trial of PI3K inhibitor duvelisib versus ofatumumab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: final analysis including overall survival.Haematologica . 2024 May 30. doi: 10.3324/haematol.2024.285043.
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