肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症和第三大死亡原因。约50%的HCC患者确诊时已处于疾病晚期，无法通过手术或消融的方式达到根治。经肝动脉化疗栓塞术（TACE）是中期HCC的首选治疗方案，临床实践中也被广泛应用于晚期HCC患者。近年来，TACE治疗模式从单用发展到多种治疗手段联用，特别是在多种靶向和免疫药物进入临床后，TACE与系统性治疗相结合的干预策略，在提升患者生存获益、改善生活质量方面展现出令人惊喜的效果。目前，已有几项探索TACE联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及免疫药物治疗中期HCC患者的临床研究正在进行中，但尚不完全明确该联合治疗在晚期HCC治疗中的作用效果。

近日，《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine发表了CHANCE 2201研究结果，表明TACE联合免疫检查点抑制剂（ICI）+抗血管内皮生长因子（VEGF）/TKI可显著改善晚期HCC患者总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），患者耐受性良好，该研究结果支持TACE联合ICI+抗VEGF/TKI作为晚期HCC的一线治疗策略。

截图来源：eClinicalMedicine

该研究发起者为中国科学院院士、东南大学附属中大医院院长滕皋军教授，以及复旦大学附属中山医院任正刚教授。药明康德内容团队特邀滕皋军教授解读该研究。

滕皋军教授解读

药明康德内容团队：目前TACE+TKI+ICI的临床应用情况如何，还有哪些问题有待解决？

滕皋军教授：随着从实验数据到临床证据的不断增加，TACE联合靶免治疗肝癌已经越来越多地应用于临床，尤其是晚期肝癌患者，有望为肝癌患者带来更好的生存获益。但迄今，TACE联合系统治疗在联合方案与序贯、获益人群特征肝功能及相关副反应的防治，及后续治疗等方面还有许多问题尚待探究。

药明康德内容团队：相较此前您们团队CHANCE001研究（TACE+PD-1/PD-L1抑制剂+靶向药）结果，本次中位OS和中位PFS均有所提升（中位OS 19.2个月 vs. 22.6个月；中位PFS 9.5个月 vs. 9.9个月），可能的原因是什么？这对于临床选择TACE联合治疗策略有何启示？

滕皋军教授：我们团队于2021年率先完成了CHANCE001研究，入组人群以晚期肝癌为主（约70%），也是当时关于TACE联合靶免的样本量“最大”、中国多中心研究。相较于001研究， CHANCE2201研究有根本性的不同，前者是TACE联合靶免与单独TACE的比较，而CHANCE2201研究则是直面BCLC C期患者，用TACE联合靶免比较单独的靶免治疗，因此，这两项研究无法直接比较。本研究在设计上也有更多的考虑，采用仿真目标框架这一仿RCT的临床设计。此外，2201研究的中位随访时间更长（21.1个月 vs. 17.6个月），入组患者的乙肝病毒感染相关肝癌比例（84.6% vs. 71.5%）、既往未接受过肝癌相关的治疗的患者比例（70.8% vs. 67.5%）更高，这些可能和更高的中位OS和PFS相关。

药明康德内容团队：对于肿瘤负荷较大或合并有门脉癌栓，暂不能接受外科手术治疗的晚期肝癌患者，本次研究结果可提供哪些临床治疗参考建议？

滕皋军教授：从本研究的亚组结果来看，对肿瘤负荷更大或合并有门脉癌栓的晚期患者，TACE联合靶免治疗相较于单纯靶免可能会带来更好的生存获益，这也可能为这些患者实现外科手术转化治疗带来更多的机会。

药明康德内容团队：您们团队领衔的TACE联合靶向免疫治疗3项大型研究（CHANCE001研究、CHANCE 2201研究、CHANCE2211研究）已为临床晚期肝癌的治疗提供了最新循证医学证据，未来团队还将重点关注晚期肝癌的哪些临床进展研究？

滕皋军教授：我们团队发起和已完成的三项基于真实世界的CHANCE研究，为中晚期肝癌的TACE联合靶免治疗优于单独TACE或单独靶免治疗提供了充足的证据，最近的前瞻性多中心RCT研究EMERALD-1也支持了我们的结果，更具有临床里程碑式意义的是CHANCE2201研究挑战了BCLC C期的治疗策略！今年8月，由我们团队牵头的“双艾+TACE”中期数据即将公布，期待其也支持CHANCE的结论，这些结果将与EMERALD、LEAP-012等数据相互支持，最终将改变BCLC指南。

我们已很高兴地看到，既往我们的结果被中国国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范（2024年版）》所采纳，规范将TACE+系统抗肿瘤治疗作为IIIa期肝癌患者的首选推荐。

论文简介

这是一项全国多中心、回顾性队列研究，研究数据来源于CHANCE数据库。研究纳入晚期HCC成人患者1244例，其中85.8%患者为男性，84.2%的患者存在乙肝病毒感染。802例患者接受三联干预（TACE-ICI-VEGF组），即TACE联合ICI+抗VEGF/TKI干预方案；442例患者接受双联干预（ICI-VEGF组），即ICI+抗VEGF/TKI干预方案。为减少研究无法随机分组可能对结果造成的偏倚，研究人员基于仿真目标试验框架，采用了稳定逆概率加权（sIPTW）统计方法对研究数据进行处理。

TACE-ICI-VEGF组和ICI-VEGF组中位随访时间分别为21.1个月和20.6个月，数据截止时，两组分别有363例（45.3%）和254例（57.5%）患者死亡。主要研究终点为OS、PFS和ORR，结果显示：

• 中位OS：TACE-ICI-VEGF组显著长于ICI-VEGF组（22.6个月 vs. 15.9个月，HR=0.63，95%CI：0.53~0.75，P＜0.0001）；

• 中位PFS：相较于ICI-VEGF组，TACE-ICI-VEGF组PFS显著改善（9.9个月  vs. 7.4个月，HR=0.74，95%CI：065~0.85，P＜0.0001[根据实体瘤疗效评价标准第1.1版（RECISTv1.1）]；

• ORR：TACE-ICI-VEGF组和ICI-VEGF组ORR分别为41.2%和22.9%（RECIST v 1.1）；若根据改良版RECIST标准（mRECIST），则两组ORR分别为47.3%和29.7%（P＜0.0005）；

安全性方面，TACE-ICI-VEGF组和ICI-VEGF组分别有176例（21.9%）和79例（17.9%）患者发生3~4级不良事件。虽然TACE-ICI-VEGF组不良事件发生率相对更高，但也在可接受范围内。

相比于其他探索ICI+抗VEGF/TKI在晚期HCC患者中应用的研究，该研究纳入的患者中18%属于Child-Pugh B、70%血管侵犯和80%存在乙肝病毒感染，患者特点更符合真实世界临床实践。《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023版）》也指出，中国接受TACE治疗的肝癌患者大部分有HBV感染和（或）肝硬化背景，中位肿瘤直径6.5~6.7 cm，肿瘤负荷较高，分期相对较晚。从研究结果来看，在这部分更符合临床实际情况的患者群体中，研究人员观察到三联干预策略显著改善了患者OS、PFS和ORR，这意味着在真实环境中，三联干预策略是治疗晚期HCC的可行性策略，或有望成为一线治疗策略。

参考资料

[1] Zhi-Cheng Jin, Jian-Jian Chen, Xiao-Li Zhu, et al. Immune checkpoint inhibitors and anti-vascular endothelial growth factor antibody/tyrosine kinase inhibitors with or without transarterial chemoembolization as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (CHANCE2201): a target trial emulation study. eClinicalMedicine. Published:May 06, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102622

[2] Zhu HD, Li HL, Huang MS, et al. Transarterial chemoembolization with PD-(L)1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma (CHANCE001). Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 8;8(1):58. doi: 10.1038/s41392-022-01235-0. PMID: 36750721; PMCID: PMC9905571.

[3] 中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会. 中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023年版） [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(34) : 2674-2694. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230630-01114.

[4]胡泽鑫, 黄金涛, 仲斌演,等 . 经肝动脉化疗栓塞术及其联合方案治疗肝细胞癌的现状与展望[J].临床肝胆病杂志, 2024, 40(1): 175-180.DOI: 10.12449/JCH240129. 

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