肠癌患者一般需要进行基因检测，以判断是否存在KRAS基因突变，这样可以用来制定靶向药的用药方案。KRAS基因会存在多种突变位点，其中G12C这个位点发生突变的概率在3%到4%的结直肠癌，如果存在这个基因位点突变则患者的预后往往比较差。

阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）是KRAS基因G12C突变的靶向药，具有半衰期长（23个小时）、剂量依赖的药代动力学和中枢神经系统渗透能力，为此阿达格拉西布获得了美国FDA的加速批准，用于治疗患有局部晚期或转移性KRAS基因G12C突变的非小细胞肺癌。在分子信号通路里，KRAS基因处于EGFR基因的下游，因此比较常见的EGFR靶向药如西妥昔单抗会被KRAS突变所阻碍，因此能否通过双重药物治疗来解决耐药问题？也就是将针对EGFR的靶向药和KRAS基因的靶向药一起联合使用，在体外试验证实了这种可能性之后，科学家们开始了这一临床试验，下面的文献报道就是研究的结果。

本文参考文献刊例示意图

一、双靶向药物让患者生存的更好

这是一项来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究，研究入组的患者是存在KRAS基因G12C突变的转移性结直肠癌患者，这些患者入组后使用的药物分别是针对EGFR的蛋白抗体药物西妥昔单抗，以及针对KRAS基因G12C的阿达格拉西布。研究的成果在美国癌症研究协会（AACR）2024年年会全体会议上发表，并刊登在《Cancer Discovery》上。

参与治疗的患者结果

这一研究纳入了94名已经经过治疗的患者，这些患者的平均年龄为57岁，其中53%的患者为女性。临床研究的结果如上图所示，将两种靶向药联合使用的疾病控制率为85.1%，总体的缓解率为34%，肿瘤缓解中位持续时间为5.8个月，中位无进展生存时间为6.9个月，中位总生存时间为15.9个月。也正是根据这个阶段的初步结果，美国食品和药品管理局（FDA）授予该组合突破性疗法的称号。

血液肿瘤DNA反馈治疗效果

在这83名患者中，有69名患者的血液里可以检测到循环肿瘤DNA，也就是KRAS基因的G12C突变，与肿瘤组织样本的一致性达到了83%。而且通过血液肿瘤基因检测可以区别出对治疗应答的患者，实现对患者进行分层管理。

二、治疗组合已经获得NCCN指南推荐

研究的Kopetz介绍：“这些结果表明，这种联合用药应该用于晚期KRAS基因G12C突变的肠癌，这种用药组合已经得到了国家综合癌症网络（NCCN）指南的推荐，而且三期临床试验目前正在进行中。”

参考文献：

Rona Yaeger, et al, Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer, Cancer Discov (2024).

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