卵巢癌是全球妇科恶性肿瘤第二大原因，仅次于宫颈癌。多数患者确诊时已处于疾病晚期，尽管大多数患者对铂类化疗敏感，但高达70%的患者会在3年内复发，需要多次接受治疗。直到新型抗肿瘤靶向药聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂问世，卵巢癌治疗开始迎来了重大变革。

既往各项研究（如PRIMA、PRIME、SOLO1、SOLO2、NOVA和NORA等）均证实，在不考虑乳腺癌易感基因（BRCA）突变的前提下，使用PARPi可获得显著的无进展生存期（PFS）获益。但对于PARPi作为铂类敏感复发性卵巢癌（PSROC）的维持治疗策略，美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）的指导有所差异，美国FDA仅批准PARPi用于BRCA突变的患者，欧洲EMA对于无BRCA突变的患者，仍保留对于PARPi推荐。争议点主要在于使用PARPi治疗究竟是否有利于无BRCA突变患者的总生存期（OS）。

在此背景下，复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授领衔中国研究者对NORA研究进行了最终OS和其他次要疗效终点数据分析。NORA研究是由吴小华教授牵头“首个”中国III期PARPi研究，初步结果在Annals of Oncology公布，表明相比于安慰剂，无论是否有胚系BRCA突变（gBRCAm），尼拉帕利可显著延长中国PSROC患者中位PFS（18.3个月 vs. 5.4个月）。

近日，NORA试验的最终OS数据正式于eClinicalMedicine公布，表明相比于安慰剂，尼拉帕利可延长中国PSROC患者（全人群）中位OS（51.5个月 vs. 47.6个月），且无论是否为gBRCAm患者，个体化起始剂量的尼拉帕利维持治疗策略均显示出较好的OS获益趋势。

该研究通讯作者为复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授。药明康德内容团队特邀吴小华教授对NORA试验进行深度解读。

截图来源：eClinicalMedicine

吴小华教授解读

药明康德内容团队：本次研究设定的尼拉帕利个体化起始剂量用药策略，对全人群均可获益，该策略对于临床治疗铂类敏感复发性卵巢癌的治疗有何参考价值？

吴小华教授：NORA研究是由中国研究者自主设计并在中国率先开展的PARPi用于卵巢癌维持治疗的III期RCT临床试验。在2023年美国FDA与欧洲EMA对于无BRCA突变人群PARPi总生存获益产生不同观点的时候，NORA研究的中期OS结果即被欧洲EMA参考并写入欧洲指南，因此欧洲EMA对于PARPi仍然保持PSR全人群适应证推荐。同时，中国、日本和韩国的药物监管机构对于PARPi均是PSR全人群推荐使用。

此次eClinicalMedicine接收的最终OS分析结果，进一步支持继主要研究终点PFS后，在PSR全人群中无论是否为gBRCAm患者， 尼拉帕利从短期生存终点无化疗间期（CFI），至首次后续抗肿瘤治疗时间（TFST），至下一次治疗无疾病进展生存时间（PFS2）到长期生存终点OS均显示稳定的获益趋势， 即使在安慰剂组大比例（46.6%）后续使用PARPi的情况下。

药明康德内容团队：不同研究中PARPi对于无gBRCAm突变人群的OS结果仍存在差异，如何解读尼拉帕利对这部分人群OS优于安慰剂这一结果？可能的原因有哪些？

吴小华教授：这是一个好问题，eClinicalMedicine的reviewer也问了类似的问题。首先，妇科肿瘤协作组（GCIG）建议，在复发性卵巢癌中，当预期的中位OS超过12个月时，应首选PFS而不是OS作为终点， OS终点容易受到后续治疗干扰，因此对于PARPi维持治疗的评估，应该以PFS为主，OS做次要终点进行参考。

其次，不同研究开展的时机不同。观察既往研究的对照组患者后续接受PARPi比率可知，在Study19研究中，对于无gBRCAm突变人群安慰剂组后续接受PARPi比率仅 4.9%，而NORA研究中高达39.6%，因此对于OS的最终临床意义的解读，必须充分考量对照组这一偏倚因素的重要影响。

最后，需要说明的是NORA为何与其姐妹研究NOVA结果不同。原因考虑以下两点：（1）NORA采用个体化起始剂量（ISD），ISD策略提高了药物耐受性，导致更好的依从性，更长的治疗持续时间，从而增加药物暴露量。（2）NORA所有非gBRCA突变患者仅接受过2线化疗，而NOVA研究中约1/3患者接受过≥3线化疗，这也提示我们或许越早使用PARPi维持与更好的OS获益相关。

结合以上几点，从临床角度考虑我们认为NORA研究的分析证明了尼拉帕利在无gBRCAm突变人群具有OS获益趋势。

药明康德内容团队：您团队后续还将重点关注卵巢癌临床治疗的哪方面进展？

吴小华教授：PARPi的维持治疗将卵巢癌的治疗模式从“手术+化疗”变成了“手术+化疗+维持治疗”。随着越来越多的OS数据出炉，PARPi维持治疗在提高卵巢癌生存率的同时，也引发了很多未解决的临床问题。例如：使用PARPi后的疾病进展模式是否发生变化？我们团队发现，在目前PARPi广泛应用的大背景下，需要改变评估二次减瘤术的标准。目前尤为常用的PET显像剂为¹⁸F标记的 FDG（¹⁸F-FDG 氟化脱氧葡萄糖），粟粒样结节对¹⁸F-FDG检查不敏感。成纤维蛋白抑制剂（FAPI）是一种新型显像剂，可以通过反应肿瘤间质内肿瘤相关成纤维细胞表达的情况来判断 FDG 不摄取的病灶，从而辅助评估二次减瘤术。当然，其他还有许多待解答的问题，如：

• 何时为PARPi停药的好时机，特别是一线用药患者? 

• PARPi进展后化疗的疗效? 

• PARP进展后，何种化疗方案更敏感？

• 如何看待 PARPi after PARPi（PAP）？

这些都是我们需要持续进行的工作。

论文简介

我们先一同回顾NORA试验。NORA试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，共纳入265例铂敏感复发性高级别浆液上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，所有患者既往均接受过≥2线含铂化疗。研究人员以2：1的比例随机将患者纳入尼拉帕利组（177例）和安慰剂组（88例）。

值得注意的是，研究中94%（249例）的患者接受了个体化起始剂量的用药策略，即若患者基线体重＜77 kg和/或基线血小板计数＜150×10³/μL，则用药剂量为200 mg/d，否则用药剂量调整为300 mg/d。

本次更新的数据显示，截至2023年8月14日，OS中位随访时间为57.9个月，具体疗效如下：

• 意向性治疗（ITT）人群：尼拉帕利组和安慰剂组中位OS分别为51.5个月和47.6个月（HR=0.86，95%CI：0.60~1.23）；

• gBRCAm突变人群：尼拉帕利组和安慰剂组中位OS分别为56.0个月和47.6个月（HR=0.86，95%CI：0.46~1.58）；

• 无gBRCAm突变人群：尼拉帕利组和安慰剂组中位OS分别为46.5个月（95%CI：41.0~NE）和46.9个月（95%CI：31.8~NE），HR=0.87，95%CI：0.56~1.35；

此外，在ITT人群以及区分是否有gBRCAm突变人群的其他结局方面，均观察到尼拉帕利组优于安慰剂组，以下为ITT人群次要结局结果：

• CFI：尼拉帕利组和安慰剂组分别为19.7个月和10.1个月；

• TFST：尼拉帕利组和安慰剂组分别为16.6个月和7.7个月；

• PFS2：尼拉帕利组和安慰剂组分别为27.5个月和17.3个月；

安全性方面，未发现新的安全信号，1.7%（3例）使用尼拉帕利的患者出现骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。

从本次研究结果来看，无论是此前已经公布的PFS数据，还是本次发布的OS数据，NORA试验充分证实了尼拉帕利在PSROC患者中展现出明显的优势，无论患者是否存在gBRCAm突变，其CFI、TFST、PFS2、OS均显示出优于安慰剂的趋势。研究结果支持对PSROC患者使用尼拉帕利作为维持治疗策略。

参考资料

[1]Xiaohua Wu, Jianqing Zhu, Rutie Yin, et al. Niraparib maintenance therapy using an individualised starting dose in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NORA): final overall survival analysis of a phase 3 randomised, placebo-controlled trial. eClinicalMedicine. Published:May 07, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102629

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