编者按

HBeAg清除与较好的临床转归和较低的肝硬化肝癌发生风险有关，是评估慢乙肝患者治疗应答的重要指标之一。目前HBeAg清除预测模型准确性不高，大多关注定性HBeAg检测，尚不清楚定量HBeAg（qHBeAg）是否能用于识别核苷（酸）类似物（NAs）经治HBeAg阳性慢乙肝患者中对聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）应答的个体。

近期，新加坡国立大学Seng Gee Lim教授团队发表的一项研究表明，在NAs治疗72周后的HBeAg阳性慢乙肝患者中，加用或换用PEG IFNα-2b治疗48周后，随访24周的HBeAg清除率为27.3%，随访144周HBeAg清除率增至40.0%。多因素logistic回归结果表明，基线与治疗过程中的qHBeAg是患者获得HBeAg清除的独立预测因素，模型AUC ≥ 0.82。

研究方法

本研究是一项随机对照试验（NCT01928511）的事后分析，研究对象来自SWAP研究中完成NAs 72周治疗后的HBeAg阳性队列，共计68例患者。13例作为对照组继续NAs治疗，55例接受PEG IFNα-2b治疗，其中31例为换用PEG IFNα-2b组，24例为加用PEG IFNα-2b组。进一步分析HBeAg清除率，以及HBeAg清除预测因素。应用多因素logistic回归构建最终预测模型。

基线特征

接受PEG IFNα-2b治疗的患者平均年龄为42.8 ± 8岁，42（76.2%）名为男性，5（9.1%）名患者HBV DNA可检测到（20 IU/mL - 26 IU/mL），ALT中位数为23 U/L（IQR，9 - 67），加用组和换用组的基线特征相似。

研究结果

01 治疗及随访过程中PEG IFNα-2b治疗组HBeAg清除率均高于对照组

治疗过程中PEG IFNα-2b组共有17例患者获得HBeAg清除，2例在第72周复阳，HBeAg清除率为27.3%（15/55）。12例产生抗-HBe，HBeAg清除平均时间为65.3周（95%CI 60.0 - 70.5）。加用组和换用组HBeAg清除率分别为29.0%（9/31）和25.0% (6/24)。继续随访144周后，PEG IFNα-b治疗组清除率增至40.0%（图1）。治疗及随访过程中，对照组均未获得HBeAg清除。

图1 随访过程中PEG IFNα-2b治疗组HBeAg清除率变化

02 治疗及随访过程中HBeAg清除组qHBeAg水平均显著低于HBeAg未清除组

HBeAg清除组基线qHBeAg较低，在PEG IFNα-b治疗后有下降趋势。HBeAg未清除组基线qHBeAg较高，治疗24周后有上升趋势，两组qHBeAg在所有时间点均有显著差异（P < 0.01）。见图2A。

HBeAg清除组接受PEG IFNα-b治疗后ALT值上升，48周后逐渐恢复正常。HBeAg未清除组治疗期间ALT无明显升高，治疗结束后ALT值出现异常。见图2B。与HBeAg未清除组相比，HBeAg清除组定量HBsAg（qHBsAg）有所下降，24周后两组差异显著（P ＜ 0.05）。见图2C。

72周时HBeAg清除组HBV RNA更低，差异无统计学意义，在12周到72周，HBeAg清除组HBV RNA均低于HBeAg未清除组（P ＜ 0.05）。见图2D。HBeAg清除组和HBeAg未清除组HBV DNA随时间均有上升，两组差异无统计学意义。

图2 治疗及随访过程中HBeAg清除组和HBeAg未清除组生物标志物变化

（A）qHBeAg；（B）ALT；（C）qHBsAg；（D）HBV RNA

03 基线及治疗过程中qHBeAg和基线HBV DNA是PEG IFNα-2b治疗后HBeAg清除的独立预测因素

基线qHBeAg最佳cut-off值为1.15 IU/mL，AUC为0.74 (95% CI 0.60 - 0.88)。多因素logistic回归结果显示，基线qHBeAg（OR = 0.15, 95% CI 0.034 - 0.66, P = 0.01）和HBV DNA （OR = 25.00, 95% CI 1.67 - 374.7,P = 0.02）是HBeAg清除的独立预测因素，AUC为0.82（95% CI 0.72 - 0.94）。见图3。

治疗过程中qHBeAg最佳cut-off值为0.45 IU/mL，AUC为0.74 (95% CI 0.59 - 0.88)。多因素logistic回归结果显示，治疗过程中qHBeAg（OR = 0.07, 95% CI 0.01 - 0.48, P = 0.006）和基线HBV DNA （OR = 39.4, 95% CI 2.01 - 746.33, P = 0.01）是HBeAg清除的独立预测因素，AUC为0.83（95% CI 0.72 - 0.94）。见图3。

 图3 (A)基线和治疗过程中qHBeAg预测HBeAg清除的auROC；(B) HBeAg清除最终预测模型的auROC

注：auROC：受试者工作特征曲线下面积

肝霖君有话说

NAs经治HBeAg阳性患者采用PEG IFNα治疗的应答较好。本研究关注基线以及治疗过程中生物标志物对筛选出对PEG IFNα高应答个体的预测能力。结果表明，基线和治疗过程中较低的qHBeAg和基线HBV DNA是HBeAg清除的强预测因素。基线qHBeAg ≤ 1.15 IU/mL，或治疗过程中qHBeAg ≤ 0.45 IU/mL，与基线HBV DNA 结合时，HBeAg清除预测模型AUC ≥ 0.82，这提示qHBeAg在识别PEG IFNα治疗NAs经治HBeAg阳性患者的应答中可能具有潜在的临床应用价值。

本研究也提示我们，对于NAs经治HBeAg阳性慢乙肝患者，加用PEG IFNα进行抗病毒治疗，可提升患者获益。

参考文献：  

Huang DQ, Shen L, Phyo WW, et al. Quantitative HBeAg is a strong predictor of HBeAg loss among patients receiving pegylated interferon [J]. Antiviral Res. 2024, 105876.

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