老年人的认知障碍与胆汁酸(BA)代谢的改变有关。

2024年5月1日，上海交通大学贾伟团队在Cell Reports Medicine  在线发表题为“Increased intestinal bile acid absorption contributes to age-related cognitive impairment”的研究论文，该研究表明肠道胆汁酸吸收增加会导致与年龄相关的认知障碍。该研究观察到老年人、轻度认知障碍、阿尔茨海默病和老年啮齿动物中血清共轭初级胆汁酸(CPBAs)和氨水平升高，其中女性的变化更为明显。这些变化与啮齿动物回肠根尖钠-胆汁酸转运体(ASBT)表达增加、海马突触丧失以及脑CPBA和氨水平升高有关。

体外实验证实CPBA、牛磺胆酸和氨可诱导突触丧失。使用ASBT激活剂或抑制剂操纵肠道BA运输证明了对啮齿动物脑CPBA和氨水平以及认知能力下降的影响。此外，肠道BA隔离剂胆胺可以减轻认知障碍，使衰老小鼠的CPBAs和氨恢复正常。这些发现强调了靶向肠道BA吸收作为治疗年龄相关认知障碍策略的潜力。

老龄化人口，尤其是女性，容易出现认知障碍，这是阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病的危险因素在这些个体中，认知功能受损表现为病理表型，包括β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、神经原纤维缠结的形成、神经元丢失、突触缺陷和神经营养衰竭。尽管有这些明确的特征，但与衰老相关的认知障碍的确切致病机制仍不确定。

最近的研究表明胆汁酸(BAs)的变化与年龄相关的认知障碍之间存在联系。对AD和帕金森病的调查显示，血清中未偶联的原发性BAs (UPBAs)水平较低，如胆酸和鹅去氧胆酸，以及糖鹅去氧胆酸(一种偶联的原发性BA代谢物)水平升高，与认知能力下降症状的严重程度密切相关。目前的理解表明，在胃肠道腔中产生继发性BAs的肠道微生物群经历了与年龄相关的改变。这些变化显著影响体内循环和大脑中存在的BAs水平。此外，血清中某些BA代谢物，特别是细菌衍生的次生BA糖石胆酸和牛磺酸-石胆酸水平的升高，与脑脊液总tau水平升高之间存在显著的相关性。BA可以通过特定的BA转运蛋白或通过血脑屏障的被动扩散在外周和大脑之间进行交流。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

尽管BA受体在神经元和神经胶质细胞中广泛表达，但某些BA，如熊去氧胆酸和牛磺酸去氧胆酸，通过减轻神经炎症、细胞凋亡或内质网应激而表现出神经保护特性。相反，细胞毒性BAs(如脱氧胆酸和石胆酸)的积累已知会损伤细胞膜，促进活性氧的产生，并诱导内质网应激，从而导致线粒体功能障碍。这些过程最终可导致肝细胞凋亡或坏死。尽管有了这些见解，但人们仍然没有完全了解脑卒中特征随着年龄增长而改变的方式，以及这些改变是否在认知能力下降中起作用。

该研究表明，通过ASBT增强肠道BA吸收有助于年龄相关的认知障碍。由于肠道BA吸收增强，CPBAs(如TCA)和氨在大脑中积累的水平增加，导致海马突触丧失。这些发现提出了一种新的假设，将BA代谢与年龄相关的认知能力下降联系起来，并为减轻认知障碍提供了一种概念验证策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101543

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