N6-甲基腺苷（m6A）修饰是真核生物RNA中最常见和最丰富的修饰之一， 影响生物学过程的各个阶段，其失调可能导致包括癌症在内的多种疾病。胰腺导管腺癌 (PDAC) 是癌症相关死亡的第四大原因， 近年来的研究表明m6A的表观遗传调控在PDAC的发生中发挥了重要作用。然而，m6A修饰如何调控这一过程的机制尚不清楚。

来自浙江大学医学院儿童医院，杭州医学院人民医院和密西西比大学医学中心的Yin-Yuan Mo/Liu Yang/ Wan-Xin Peng 教授团队在本刊发表了题为“N6-methyladenosine modified LINC00901 promotes pancreatic cancer progression through IGF2BP2/MYC axis”的研究论文，报道了长链非编码RNA（lncRNA） LINC00901在胰腺癌的发生、发展中起重要的促进作用，并受到m6A修饰调控。

1. LINC00901被m6A修饰

mRNA的m6A修饰在癌症等疾病中发挥着重要作用，然而人们对 lncRNA 的 m6A 修饰知之甚少。作者团队对人胰腺癌细胞（MIA PaCa-2）的RNA进行了甲基化RNA免疫共沉淀（meRIP）分析，发现一种被m6A修饰且富集的lncRNA——LINC00901 （图1A）。经过一系列实验，作者团队确认了LINC00901在PDAC中被m6A修饰（图1B–D），且可能在PDAC的发展中起关键作用。

2. LINC00901的表达水平增加与胰腺癌患者的不良预后相关

研究发现，PDAC患者中LINC00901的高表达与较低的总体生存率（OS）或无复发生存率（RFS）显著相关（图1E、F）。LncExpDB数据库的分析也揭示了与正常胰腺细胞相比，胰腺癌细胞系中LINC00901的表达明显增高。

图1 LINC00901是一种m6A修饰的lncRNA，其高表达与PDAC患者的不良预后相关（原文中Figure 1）

3.LINC00901在PDAC中的致癌作用

通过在胰腺癌细胞中过表达LINC00901，作者团队发现LINC00901的过表达增加了细胞增殖和细胞生存，促进了细胞迁移和侵袭。此外，过表达LINC00901的小鼠移植瘤模型也表明，LINC00901显著促进了肿瘤的生长 （图2）。通过CRISPR/Cas9技术敲除LINC00901后，作者团队发现细胞增殖率显著降低，细胞存活能力被抑制，迁移和侵袭能力也明显受损。

图2 LINC00901过表达对PDAC细胞增殖、侵袭和肿瘤生长的影响 （原文中Figure 2）

4.YTHDF1作为阅读蛋白对LINC00901的m6A修饰进行调控，并使LINC00901下调

YTH 家族蛋白是主要的 m6A 读码器。作者团队的研究发现，YTHDF1是其中唯一能与LINC00901相互作用的蛋白 （图3A–C）。如果过表达YTHDF1，LINC00901的水平会下降（图3D），而如果敲除YTHDF1，LINC00901的水平会显著增高（图3E）。这些结果表明，YTHDF1是LINC00901的负向调节因子。

图3 YTHDF1抑制m6A 修饰的LINC00901的表达（原文中Figure 4）

5.LINC00901对MYC表达的影响

RNA测序显示，LINC00901的水平与MAPK信号通路正相关，且可以影响MYC基因（图4A–C）。进一步分析发现，LINC00901的过表达或敲除均能显著影响MYC及其靶基因CDK4、CDC20、MCM2、MMP3和SNAI2的表达（图4D、E）。

图4 LINC00901 调节 MYC 信号通路 （原文中Figure 5）

总之，本研究揭示LINC00901在PDAC发展中的关键作用。LINC00901受N6-甲基腺苷（m6A）修饰，其过表达后能促进PDAC细胞的增殖、迁移和侵袭。m6A阅读蛋白YTHDF1影响LINC00901的表达水平，进一步调控MYC基因，并影响其靶基因的表达。这一发现暗示了LINC00901作为PDAC潜在治疗靶点的可能性。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222000708

引用这篇文章：

Peng WX, Liu F, Jiang JH, et al. N6-methyladenosine modified LINC00901 promotes pancreatic cancer progression through IGF2BP2/MYC axis. Genes Dis. 2023;10(2):554-567.

Tags： Genes & Diseases：Mo YY/Yang L/Peng WX教授团队揭示LINC00901促进胰腺癌发展