肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中大多数患者确诊时已处于晚期，近年来，靶向治疗和免疫检查点抑制剂的引入显著改善了转移性肺癌的治疗效果，针对可切除的非小细胞肺癌，术前使用免疫检查点抑制剂已被证明可提高手术切除率、改善患者生存，尽管术前使用PD-1/PD-L1抗体单药或与化疗联合使用已显示出较高的病理反应率，但存在一定的毒性，因此，探索两种免疫检查点抑制剂联合使用可能更为有效，2022年，美国食品药品监督管理局批准了纳武利尤单抗和瑞拉利单抗的联合用于晚期黑色素瘤的治疗，支持在非小细胞肺癌中进行该联合方案的研究，该研究旨在探讨术前使用纳武利尤单抗和瑞拉利单抗治疗可切除非小细胞肺癌的可行性、安全性和疗效。

方法

该研究纳入的研究对象为60例临床分期为IB-IIIA期的可切除非小细胞肺癌患者，这些患者根据随机化分为两组，一组接受纳武利尤单抗单药治疗，另一组接受纳武利尤单抗和瑞拉利单抗联合治疗，所有患者接受2个周期的术前免疫治疗，每14天进行一次，纳武利尤单抗组的治疗方案为纳武利尤单抗 240mg，而联合治疗组为纳武利尤单抗 240mg加瑞拉利单抗 80mg，两组患者在免疫治疗结束后进行手术切除，研究的主要终点是确定在免疫治疗开始后43天内，患者能否进行手术，疗效评估指标包括病理反应率、影像学反应率、R0切除率、1年无病生存率和总生存率等，研究还进行了肿瘤和血液样本的探索性生物标志物分析，以阐明免疫治疗的机制。

研究结果

两组患者均能顺利完成手术，其中R0切除率达95%，表明术前使用纳武利尤单抗和瑞拉利单抗治疗是可行的，纳武利尤单抗+瑞拉利单抗组的病理和影像学反应率略高于纳武利尤单抗组，分别为27% vs 30% (病理) 和10% vs 27% (影像)，两组的1年无病生存率和总生存率均较高，分别为纳武利尤单抗组的89%和93%，纳武利尤单抗+瑞拉利单抗组的93%和100%，在血液和肿瘤样本中进行的探索性分析提示，免疫细胞浸润与病理反应相关，而基因表达分析显示纳武利尤单抗+瑞拉利单抗治疗引起的反应更为一致，基因组分析发现，部分患者在免疫治疗后出现克隆选择，可能影响免疫治疗的效果。

安全性

在60例接受治疗的患者中，92%至少出现1种不良事件，最常见的包括轻至中度呼吸系统症状、甲状腺功能异常、胃肠道症状、疲劳、实验室异常和肌肉骨骼症状，纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗+瑞拉利单抗组的严重不良事件发生率分别为30%和33%，纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗+瑞拉利单抗组的治疗相关不良事件发生率分别为53%和63%，最常见的免疫相关不良事件包括甲状腺功能异常和关节痛，其中≥3级不良事件发生率分别为10%和13%，所有患者均成功进行了手术，术后90天内死亡率为3%，其中2例与治疗相关死亡，但无法排除与纳武利尤单抗的关系，两组的安全性特征相似，不良事件可控，表明术前使用纳武利尤单抗和瑞拉利单抗是安全的。

结论

术前使用纳武利尤单抗和瑞拉利单抗治疗可切除非小细胞肺癌是可行和安全的，所有随机患者都成功进行了手术，R0切除率达到95%，纳武利尤单抗+瑞拉利单抗组的病理和影像学反应率略高于纳武利尤单抗单药组，但两组的1年无病生存率和总生存率均较高，两组的毒性特征相似，主要不良事件包括呼吸系统症状、甲状腺功能异常等，且发生率可控，血液和肿瘤样本的探索性分析提示，免疫细胞浸润与病理反应相关，而基因表达分析显示纳武利尤单抗+瑞拉利单抗治疗引起的反应更为一致，部分患者在免疫治疗后出现克隆选择，可能影响治疗效果，该研究为术前使用纳武利尤单抗和瑞拉利单抗治疗非小细胞肺癌提供了初步证据，为进一步研究提供了依据。

 

原始出处

Schuler, M., Cuppens, K., Plönes, T. et al. Neoadjuvant nivolumab with or without relatlimab in resectable non-small-cell lung cancer: a randomized phase 2 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02965-0.

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