恶性疟原虫每年造成超过2.4亿疟疾病例，仅在2020年就导致627 000人死亡，其中大部分是非洲儿童。脑型疟疾（CM）作为最严重的疟疾之一，其特征是疟原虫寄生的红细胞在大脑的毛细血管中滞留和局部细胞因子介导的炎症反应。研究表明，红细胞生理学过程中涉及的蛋白质编码基因的遗传变异是抵抗严重疟疾的重要因素。

法国马赛大学Sandrine Marquet/Pascal Rihet教授团队在本刊发表了题为“Concurrent PIEZO1 activation and ATP2B4 blockade effectively reduce the risk of cerebral malaria and inhibit in vitro Plasmodium falciparum multiplication in red blood cells”的研究快讯，研究人员识别出一种双重靶向方法，显著降低了脑型疟疾的风险，并有效抑制了红细胞内恶性疟原虫的增殖。主要发现:

1. 遗传变异与脑型疟疾抵抗力

PIEZO1基因的E756del突变源于其编码区3个核苷酸（GGA）的缺失，导致了谷氨酸的缺失（图1A）。研究团队在对塞内加尔人群中发现PIEZO1基因的E756del突变与CM的抵抗力密切相关（图1B），这与以往小鼠实验结果相符。同时，他们还评估了PIEZO1变异与5个调控SNPs的单倍型ATP2B4的组合效应，表明PIEZO1突变与这些基因突变的结合增强了对CM的保护作用（图1C），揭示了特定遗传背景下的保护机制。

图1.  ATP2B4和PIEZO1基因的遗传突变的组合通过改变钙稳态，抑制疟原虫再次入侵，从而预防脑型疟疾

2. PIEZO1激活与PMCA4阻断的抑制作用

研究团队通过在体外实验中激活PIEZO1并阻断PMCA4，证实这两种操作都能够调节红细胞内的钙浓度，并抑制恶性疟原虫在红细胞中的增殖。使用特异性Piezo1激活剂Yoda1处理红细胞时，钙浓度显著增加（图1D），并且在恶性疟原虫的两次侵袭后，Yoda1处理组中的红细胞寄生率显著降低，验证了PIEZO1激活对抑制疟原虫增殖的有效性（图1E）。

3. 细胞钙稳态的变化与疟疾抵抗

PIEZO1和ATP2B4突变通过调节红细胞内的钙稳态，从而抵抗对CM。研究结果显示，PIEZO1的E756del功能增强型突变与单倍型ATP2B4等位基因共同作用，可显著降低CM的风险。这种联合效应表明，通过激活Piezo1并阻断PMCA4，可以增加细胞内钙浓度进而在体外抑制寄生虫的增殖。

总之，这项研究不仅为抗击疟疾提供了新的策略，还凸显了遗传研究在发现新型治疗靶点方面的重要性。在全球持续寻找疟疾解决方案的大背景下，该研究为通过精准遗传和分子干预减少疾病影响提供了有力的展望。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223000818   

引用这篇文章：

Adjemout M, Pouvelle B, Thiam F, et al. Concurrent PIEZO1 activation and ATP2B4 blockade effectively reduce the risk of cerebral malaria and inhibit in vitro Plasmodium falciparum multiplication in red blood cells. Genes Dis. 2023;10(6):2210-2214. 

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