导读

结直肠癌(CRC)和胰腺导管腺癌(PDAC)分别是癌症死亡的第二和第三大原因，可切除疾病的标准局部治疗5年生存率低于20%，复发的有效治疗方法少。广泛表达(93% PDAC 和 50%CRC)的 mKRAS是具有吸引力的免疫治疗靶点。靶向mKRAS的T细胞不受免疫耐受的限制。由于正常组织缺乏表达，靶向、非肿瘤毒性发生可能性低。

针对KRAS基因，Zev Wainberg教授和其他研究人员采用了一种名为ELI-002 2P的靶向KRAS突变疫苗。ELI-002 2P是一种三组分的淋巴结靶向疫苗，包括 Amph- mkras G12D、G12R长肽抗原和Amph- CpG-7909 TLR9 激动剂。该合成肽是由特定氨基酸序列组成的短链肽段，在ELI-002 2P疫苗中设计的合成肽具有能够与KRAS G12R和KRAS G12D突变蛋白相匹配的结构，其作用类似于信号塔，能够向机体免疫系统发出信号。一旦合成肽进入机体，APC摄取Amph疫苗，进而诱导抗原呈递和同源T细胞的协同共刺激。T细胞和B细胞会被激活，产生针对这些突变肿瘤细胞的抗体和细胞毒性T细胞。这些免疫细胞将不断巡视体内，搜索并摧毁携带KRAS G12R和KRAS G12D突变的癌细胞，从而抑制肿瘤的生长和蔓延。

在这项首次人体I期试验中，ELI-002 2P疫苗在无临床可见病灶的胰腺癌和结肠癌患者中显著降低了肿瘤标志物水平，产生了强烈的T细胞应答，降低了患者复发和死亡风险，总体上是安全可控的（Nat Med. 2024 Feb;30(2):531-542. doi: 10.1038/s41591-023-02760-3）。

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