射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)是目前世界上最普遍的心力衰竭形式，特征为心脏舒张功能障碍，但射血分数保持正常。尽管这种心脏状况的患者数量众多，但目前缺乏有效的药物治疗方案。

内皮细胞是心血管系统丰富的细胞类型，被认为是组织稳态和功能的调节因子。内皮细胞功能障碍，尤其是在心脏内皮细胞中的功能障碍，被认为是HFpEF发展中的关键因素。在心脏，内皮细胞不仅参与冠脉的调控，还直接影响心肌细胞，调控心脏的收缩与舒张功能。

2024年4月5日，山东大学齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室王双喜教授团队在Nature Communications杂志在线发表了题为“Statins improve cardiac endothelial function to prevent heart failure with preserved ejection fraction through upregulating circRNA-RBCK1”的研究论文，揭示他汀类药物通过上调心脏内皮细胞环状RNA-RBCK1的表达，改善心脏舒张功能，为HFpEF的药物治疗提供了新思路。

首先，研究者发现他汀类药物能显著增加血管内皮细胞circRNA-RBCK1的表达，该药理效应在心脏内皮细胞中更加明显。生物素标记的探针实验显示，在ox-LDL处理的心内膜内皮细胞，circRNA-RBCK1与miR-133a直接相互作用，该作用能被他汀抵消，表明他汀可能通过调节circRNA-RBCK1与miR-133a的相互作用来改善内皮细胞功能障碍。

随后，作者探讨了转录因子AP-2α在他汀上调circRNA-RBCK1表达中的作用，发现他汀能显著增加AP-2α的磷酸化水平及转录活性。此外，AP-2α能与RBCK1基因启动子区的特定结合位点互作，直接促进circRNA-RBCK1的表达，表明AP-2α在他汀介导的心脏内皮保护中发挥关键作用。作者进一步发现，在敲降AP-2α后，他汀未能增加circRNA-RBCK1的表达以及改善内皮的功能，证明AP-2α在调节他汀药理学作用中的核心角色。

最后，作者在小鼠模型验证了他汀对HFpEF的潜在疗效。与未治疗的HFpEF小鼠相比，他汀处理的HFpEF小鼠心脏舒张功能显著改善，表现为E/E'比率和E/A比率等降低。他汀还增加了心内膜中circRNA-RBCK1的表达并提高了心脏中AP-2α的磷酸化水平，验证了体外实验结果的体内相关性。此外，他汀对HFpEF的治疗作用可以被基因敲除AP-2α和敲减circRNA-RBCK1所阻断，证明了AP-2α和circRNA-RBCK1是他汀治疗HFpEF的关键分子。

综上所述，该研究揭示了他汀通过激活转录因子AP-2α上调circRNA-RBCK1的基因表达，从而抑制miR-133a，改善心内膜内皮细胞的功能并促进心脏舒张功能。这一发现为针对HFpEF开发新治疗策略提供了有价值的分子靶点，突显了已知药物新机制的治疗潜力。

山东大学齐鲁医院王双喜教授、新乡医学院李鹏教授和山东第一医科大学附属省立医院董波教授为论文的共同通讯作者，山东大学济南市中心医院李彬博士、山东大学齐鲁医院白文武博士和郭涛博士为论文共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、河南省杰出青年科学基金等资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-47327-z

Tags： Nat Commun 山东大学齐鲁医院王双喜教授团队揭示他汀类药物能改善射血分数保留的心力衰竭